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TGF-βによる肺上皮のアポトーシス誘導メカニズム

研究課題

研究課題/領域番号 12670561
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 呼吸器内科学
研究機関九州大学

研究代表者

萩本 直樹  九州大学, 大学院・医学研究院, 助手 (50315074)

研究分担者 桑野 和善  九州大学, 医学部・附属病院, 講師 (40205266)
研究期間 (年度) 2000 – 2001
研究課題ステータス 完了 (2001年度)
配分額 *注記
2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
2001年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2000年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
キーワードアポトーシス / TGF-β / 細気管支上皮細胞 / p21 / カスパーゼ / Fas / 肺線維症 / 細気管支上皮 / caspase / 肺傷害
研究概要

【目的】我々はFas-Fas ligand pathwayがマウスのブレオマイシン肺臓炎、LPS肺傷害モデル、ヒト肺線維症の発症機序に重要であることを報告した。一方、Transforming growth factor-β(TGF-β)は、多機能性のサイトカインであり、肺損傷後の線維化期においてkeyとなる因子である。肝臓では、TGF-βは肝実質細胞の細胞死を誘導し、肝硬変の初期病因の1つとして重要であるとされるように、急性肺傷害における重要性についても報告されている。そこで今回、TGF-βの直接の肺上皮傷害性、アポトーシス誘導能、Fas経路への影響につき検討した。
【結果】in vitroの実験系において、TGF-β1は単独で用量依存的にカスパーゼ3を活性化し、細気管支上皮細胞をアポトーシスに誘導した。また、低濃度のTGF-β1はp21の発現抑制を介してカスパーゼ3を活性化し、細気管支上皮細胞をアポトーシスに誘導した。細気管支上皮細胞にp21を遺伝子導入し、p21を高発現させるとTGF-β1によるアポトーシスは抑制され、同時にカスパーゼ3の活性化も抑制された。またマウスの経気管的にアポトーシス誘導性の抗Fas抗体を注入して作製した肺傷害モデルにおいては、低用量の抗Fas抗体注入ではマウス肺にあまり変化は見られないが、TGF-β1の前処置によりカスパーゼ3活性、肺胞上皮細胞のアポトーシスを増強し、結果的に肺傷害を増悪させ、48時間以内に約半数のマウスが死亡した。また、高用量の抗Fas抗体注入では、マウスは48時間以内に9割死亡し、広範な肺胞出血、好中球主体の強い炎症細胞浸潤を認めた。
【考察】TGF-β1はin vitro、in vivoにおいてカスパーゼ3の活性化を介してFasによる肺上皮細胞のアポトーシスを増強した。Fas誘導性のマウスの肺傷害モデルにおいては、肺傷害も増強した。またその機序としてp21の発現減弱を介したカスパーゼ3の活性化が考えられた。p21はカスパーゼ3の前駆体と直接結合し、Fasの経路に抑制的に働いていることが報告されているが、TGF-β1はp21の発現を抑制し、p21-procaspase3 complexを抑制することで、間接的にカスパーゼ3の活性化を誘導すると考えられた。これらの結果より、TGF-β1が、肺線維症の発症過程における線維化期での古典的な役割以外に急性期の病態においてもアポトーシス増強因子として重要な役割を持っていることを意味する。また、今回の結果よりさまざまな因子によって調節される細胞内のアポトーシスのシグナル経路を抑制することで、肺傷害が軽減し、治療の展望に結びつく可能性が考えられる。

報告書

(3件)
  • 2001 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2000 実績報告書
  • 研究成果

    (13件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (13件)

  • [文献書誌] 前山隆茂: "Attenuation of bleomycin-induced pneumopathy in mice by monoclonal antibody to interleukin-12"Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 280(6). L1128-L1137 (2001)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 前山隆茂: "Upregulation of Fas-signalling molecules in lung epithelial cells from patients with idiopathic pulmonary fibrosis"Eur Respir J. 17(2). 180-189 (2001)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 桑野和善: "Attenuation of bleomycin-induced pneumopathy in mice by a caspase inhibitor"Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 280(2). L316-L325 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 桑野和善: "Soluble form of Fas and Fas ligand in BAL fluid from patients with pulmonary fibrosis and bronchiolitis obliterans organizing pneumonia"Chest. 118(2). 451-458 (2000)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 川崎雅之: "Protection from lethal apoptosis in lipopolysaceharide-induced acute lung injury in mice by a caspase inhibitor"Am J Pathol. 157(2). 597-603 (2000)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 萩本直樹: "The Roles of Apoptosis in Lung Injury"日本呼吸器学会雑誌. (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takashige Maeyama, et al.: "Attenuation of bleomycin-induced pneumopathy in mice by monoclonal antibody to interleukin-12"Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 280(6). L1128-37 (2001)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takashige Maeyama, et al.: "Upregulation of Fas-signalling, molecules in lung epithelial cells from patients with idiopathic pulmonary fibrosis"Eur Respir J. 17(2). 180-9 (2001)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kazuyoshi Kuwano, et al.: "Attenuation of bleomycin-induced pneumopathy in mice by a caspase inhibitor"Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 280(2). L316-25 (2001)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kazuyoshi Kuwano, et al.: "Soluble form of fas and fas ligand in BAL fluid from patients with pulmonary fibrosis and bronchiolitis obliterans organizing pneumonia"Chest. 118 (2). 451-8 (2000)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Masayuki Kawasaki, et al.: "Protection from lethal apoptosis in lipopolysaccharide-induced acute lung injury in mice by a caspase inhibitor"Am J Pathol. 157 (2). 597-603 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kazuyoshi Kuwano, et al.: "Expression of FasL and Fas protein and their soluble form in patients with hypersensitivity pneumonitis."Int Arch Allergy Immunol. 122(3). 209-15 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Naoki Hagimoto: "The Roles of Apoptosis in Lung Injury"Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi. mini review. (in press). (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要

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公開日: 2000-04-01   更新日: 2016-04-21  

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