血液リポ蛋白非結合型Aβの解明と臨床応用

• 研究課題/領域番号: 12670592
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 岡山大学 (2001); 群馬大学 (2000)
• 研究代表者: 東海林 幹夫 岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教授 (60171021)
• 研究分担者: 松原 悦朗 岡山大学, 医学部・附属病院, 助手 (70219468) ; 阿部 康二 岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (20212540) ; 針谷 康夫 群馬大学, 医学部, 講師 (90165035)
• 研究期間 (年度): 2000 – 2001
• 研究課題ステータス: 完了 (2001年度)
• 配分額: 3,700千円 (直接経費: 3,700千円); 2001年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円); 2000年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / リポ蛋白 / Aβ / 血液 / マーカー / amyloid

研究概要

APPsw miceでは7倍のAPPの過剰発現が恒常的に認められた.neuritic plaqueは8月齢から,diffuse plaqueは12月齢から出現し,異なる老人斑の起源が想定された.8月齢で脳AβはSDS可溶性から不溶性となり,このAβの不溶化獲得が脳アミロイド形成の誘因と考えられた.脳Aβの蓄積に反比例して髄液・血漿Aβは減少し,この変化が髄液・血漿Aβの低下がADの生化学的マーカーの根拠と考えられた.APPsw miceではlipid raftsが脳Aβアミロイドの超早期沈着部位であった.神経細胞とシナプスの消失、リン酸化Tauの蓄積、脳内アセチルコリンの低下および記憶学習障害が見られた.以上の検討よりAPPsw miceでAβの過剰産生が脳アミロイドの原因と考えられた.APPsw miceはAD病態の解明および治療法の開発に有用な動物モデルであると考えられた.
APPsw x Presenilin-1 L286V double TGでは著明なAβアミロイドーシスの促進が認められ,変異Presenilin-1の病的役割はAβ Ppathologyの促進であった.脳にTauopathyを再現するTau R406W miceではアミロイドは認められなかった.以上から、脳アミロイドはADの他の病理変化を引き起こす一番重要な因子であり,ADの根本的な治療のターゲットであると考えられた.
孤発性アルツハイマー病では血液中でAβアミロイド沈着を予防する防御的代謝系の活性化機能不全が認められ、Aβのアミロイド形成に直接貢献しうる病的分子種、リポ蛋白非結合型Aβが病初期より増加している。本研、Aβダイマー形成能を持つきわめてアミロイド原性に富むリポ蛋白非結合型Aβが同定された.リポ蛋白非結合型Aβはアルツハイマー病脳で増加しており、脳内アミロイドーシス惹起分子と考えられた。
脳アミロイドーシスを再現するAPPswマウスを用いて,1)Aβ42ワクチン療法の効果,2)ワクチン療法における副作用の検討,3)メラトニンによるAβ凝集抑制による脳アミロイド抑制作用を検討した.Aβ42ワクチン療法では脳不溶性Aβ42の43%を抑制していた.投与されたマウスに死亡例がみられ副作用の詳細な検討が必要と思われた.メラトニンは8ヶ月齢から11ヶ月齢まで動物モデルにおける脳アミロイド沈着を抑制した.メラトニンは現実に使用されている薬剤であり,現実の臨床応用に向けたさらなる詳細な検討が必要と考えられた.

研究成果

• [文献書誌] Shoji M et al.: "Cerebrospinal fluid tau in dementia disorders : A large scale multicenter study by a Japanese study group"Neurobiol Aging. 23. 363-370 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Shoji M et al.: "Cerebrospinal fluid Aβ40 and Aβ42 : natural course and clinical usefulness"Neurobiol Aging. 22. 209-215 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Shoji M et al.: "Taps to Alzheimer's patients : a continuous Japanese study of cerebrospinal fluid biomarkers"Ann Neurol. 48. 402 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Shoji M et al.: "Age-related amyloid β protein accumulation induces cellular death and macrophage activation in transgenic mice"J Pathol. 191. 93-101 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Tomidokoro Y, Shoji M et al.: "Brain Abeta amyloidosis in APPsw mice induces accumulation of presenilin-1 and tau"J Pathol. 194. 500-506 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kawarabayashi T, Shoji M, et al.: "Age-dependent changes in brain, CSF, and plasma amyloid (beta) protein in the Tg2576 transgenic mouse model of Alzheimer's disease"J Neurosci. 21. 372-381 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 東海林幹夫: "臨床精神医学講座,S9,アルツハイマー病"生化学的検査. 490(161-166) (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Shoji M, Matsubara E, Murakami T, Manabe Y, Abe K, Kanai M, Ikeda M, Tomidokoro Y, Shizuka M, Watanabe W, Amari M, Ishiguro K, Takeshi Kawarabayashi T, Harigaya Y, Okamoto K, Nishimura T, Nakamura Y, Takeda M, Urakami K, Adachi Y, Nakashima K, Arai H, Sasaki H, Kanemaru K, Yamanouchi H, Yoshida Y, Ich K, Yoshida H, Toji, H Nakamura S, Hirai H: "Cerebrospinal fluid tau in dementia disorders : A large scale multicenter study by a Japanese study group."Neurobiol Aging. 23. 363-370 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Shoji M: "Cerebrospinal fluid Aβ40 and Aβ42 : natural course and clinical usefulness."Frontiers in Bioscience. 7. 997-1006 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Shoji M and Kanai M: "Cerebrospinal fluid Aβ40 and Aβ42 : natural course and clinical usefulness."Journal of Alzheimer's Disease. 3. 313-321 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Shoji M, Kanai M, Matsubara E, Tomidokoro Y, Shizuka M, Ikeda Y, Ikeda M, Harigaya Y, Okamoto K, Hirai S: "The levels of cerebrospinal fluid Aβ40 and Aβ42(43) are regulated age-dependently."Neurobiol Aging. 22 (2). 209-15 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Shoji M, Kanai M, Matsubara E, Ikeda M, Harigaya Y, Okamoto K, Hirai S: "Taps to Alzheimer's patients : a continuous Japanese study of cerebrospinal fluid biomarkers."Ann Neurol. 48 (3). 402 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Shoji M, Kawarabayashi T, Sato M, Sasaki A, Saido TC, Matsubara, E, Tomidokoro Y, Kanai M, Shizuka M, Ishiguro K, Ikeda M, Harigaya Y, Okamoto K, Hirai S: "Age-related amyloid β protein accumulation induces cellular death and macrophage activation in transgenic mice."J Pathol. 191 (1). 93-101 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Shoji M, Harigaya Y, Sasaki A, Ueda K, Ishiguro K, Matsubara E, Watanabe M, Ikeda M, Kanai M, Tomidokoro Y, Shizuka M, Amari M, Kosaka K, Nakazato Y, Okamoto K, Hirai S: "Accumulation of NACP/alpha-synuclein in Lewy body disease and multiple system atrophy"J Neural Neurosurg Psychiatry. 68 (5). 605-8 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Shoji M, Kawarabayashi T, Matsubara E, Ikeda M, Ishiguro K, Harigaya Y, Okamoto K: "The distribution of the amyloid β protein precursor in the Alzheimer's disease brain."Psychiatry and Clinical Neurosciences. 54 (1). 45-54 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Shizuka-Ikeda M, Matsubara E, Ikeda M, Kanai M, Tomidokoro Y, Ikeda Y, Watanabe M, Kawarabayashi T, Harigaya Y, Okamoto K, Maruyama K, Castano EM, St. George-Hyslop P, Shoji M: "Generation of Amyloid β protein from a Presenilin-1 and βAPP complex."Biocem Biophys Res Commun. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Sasaki A, Shoji M, Harigaya Y, Kawarabayashi T, Ikeda M, Naito M, Matsubara E, Abe K, Nakazato Y: "Amyloid cored plaques in Tg2576 transgenic mice are characterized by giant plaques, slightly activated microglia and the lack of PHF-typed, dystrophic neuritis."Virchow Archiv. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Wahrle S, Kawarabayashi T, McLendon C, Das P, Nyborg AC, Shoji M, Younkin LH, Younkin SG, Golde TE: "Cholesterol Dependent γ-Secretase Activity in a Lipid Raft Microdomain."Neurobiol Dis.. 9 (1). 11-23 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Murakami T, Iwatsuki K, Hayashi T, Sato K, Matsubara E, Nagano I, Manabe Y, Shoji M, Koji Abe: "Two Japanese CADASIL Families With a R141C Mutation in the Notch3 Gene"Internal Medicine. 40 (11). 1144-8 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Manabe Y, Murakami T, Iwatsuki K., Narai M, Warita H, Hayashi T, Shoji M, Imai Y, Abe K: "Nocturnal blood pressure dip in CADASIL"J Neurol Sci.. 15, 193 (1). 13-6 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Takeda M, Tanaka T, Arai H, Sasaki H, Shoji M, Okamoto K, Urakami K, Nakashima K, Matsubayashi T, Sugita M, Yoshida H: "Basic and clinical studies on the measurement of β-amyloid(1-42) in cerebraospinal fluid as a diagnostic marker for Alzheimer's disease and related disorders : multi center study in Japan"Psychogeriatrics. 1. 56-63 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Dobrogowska DH, Vorbrodt AW, Wegiel J, Wang KC, Shoji M, Mondadori C, Polatis G, Giovanni A, Wisniewski HM: "Cytochemical study of the involvement of cell organelles in formation and accumulation of fibrillar amyloid in the pancreas of NOR beta transgenic mice."Histol Histopathol. 16 (4). 1047-56 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Paganelli AR, Ocana OH, Prat MI, Franco PG, Lopez SL, Morelli L, Adamo AM, Riccomagno MM, Matsubara E, Shoji M, Affranchino JL, Castano EM, Carrasco AE.: "The Alzheimer-related gene presenilin-1 facilitates sonic hedgehog expression in Xenopus primary neurogenesis"Mech Develop. 107 (1-2). 119-31 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Tamidokoro Y, Harigaya Y, Matsubara E, Ikeda M, Kawarabayashi T, Shirao T, Ishiguro K, Okamoto K, Younkin SG, Shoji M: "Brain Abeta amyloidosis in APPsw mice induces accumulation of presenilin-1 and"J Pathol. 194 (4). 500-6 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Urakami K, Wada K, Arai H, Sasaki H, Kanai M, Shoji M, Ishizu H, Kashihara K, Yamamoto M, Tsuchiya-Ikemoto K, Morimatsu M, Takashima H, Nakagawa M, Kurokawa K, Maruyama H, Kaseda Y, Nakamura S, Hasegawa K, Oono H, Hikasa C, Ideda K, Yamagata K, Wakutani Y, Takeshima T, Nakashima K: "Diagnostic significance of tau protein in cerebrospinal fluid from patients with corticobasal degeneration or progressive supranuclear palsy."J Neuro Sci.. 15, 183 (1). 95-8 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Tomidokoro Y, Ishiguro K, Harigaya Y, Matsubara E, Ikeda M, Park JM, Yasutake K, Kawarabayashi T, Okamoto K, Shouji M: "Abeta amyloidosis induces the initial stage of tau accumulation in APP(Sw) mice."Neurosci Lett.. 23, 299 (3). 169-72 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kawarabayashi T, Younkin LH, Saido TC, Shouji M, Ashe KH, Youkin SG: "Age-dependent changes in brain, CSF, and plasma amyloid (beta) protein in the Tg2576 transgenic mouse model of Alzheimer's."J Neurosci. 21 (2). 372-81 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Harigaya Y, Saido TC, Eckman CB, Prada CM, Shouji M, Younkin SG: "Amyloid beta protein starting pyroglutamate at position 3 is a major component of the amyloid deposits in the Alzheimer's disease brain"Biochem Biophys Res Commun. 276 (2). 422-7 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Tomodokoro Y, Harigaya Y, Matsubara E, Ikeda M, Kawarabayashi T, Okamoto K, Shouji M: "Impaired neurotransmitter systems by Abeta Amyloidosis in APPsw transgenic mice overexpressing amyloid beta protein presursor."Neurosci Lett. 292 (3). 155-8 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Shoji M et al.: "Cerebrospinal fluid tau in dementia disorders : A large scale multicenter study by a Japanese study group"Neurobiol Aging. 23. 363-370 (2002)
• [文献書誌] Shoji M et al.: "Cerebrospinal fluid Aβ40 and Aβ42: natural course and clinical usefulness"Neurobiol Aging. 22. 209-215 (2001)
• [文献書誌] Shoji M et al.: "Taps to Alzheimer's patients : a continuous Japanese study of cerebrospinal fluid biomarkers"Ann Neurol. 48. 402 (2000)
• [文献書誌] Shoji M et al.: "Age-related amyloid β protein accumulation induces cellular death and macrophage activation in transgenic mice"J Pathol. 191. 93-101 (2000)
• [文献書誌] Tomidokoro Y, Shoji M et al.: "Brain Abeta amyloidosis in APPsw mice induces accumulation of presenilin-1 and tau"J Pathol. 194. 500-506 (2001)
• [文献書誌] Kawarabayashi T, Shoji M, et al.: "Age-dependent changes in brain, CSF, and plasma amyloid (beta) protein in the Tg2576 transgenic mouse model of Alzheimer's disease"J Neurosci. 21. 372-381 (2001)
• [文献書誌] 東海林幹夫: "臨床精神医学講座,S9,アルツハイマー病"生化学的検査. 490(161-166) (2000)
• [文献書誌] Shoji M et al.: "The levels of cerebrospinal fluib Aβ40 and Aβ42 (43) are regulated age-dependaitly"Neuobiol Aging. 22. 209-215 (2001)
• [文献書誌] Tomido koro Y,Shoji M et al.: "Aβamyloidosis iuduces the iuitial stage of tau accumlation in APP (sw) on ice"Newosei Lett. 299. 169-172 (2001)
• [文献書誌] Kawarabayashi T,Shoji M et al.: "Age-dependent changes in brain, CSF, and plasma Amyloid βprotein in the Tg2576 transgenic Mouse model of Alzheimer's Disease."J Neurosei. 21. 372-381 (2001)
• [文献書誌] Harigaya Y,shoji M et al: "Amyloid beta Protein Starting Pyroglutamate at Position 3 Is a Major Component of the Amyloid Deposits in the Alzheimer's Disease Brain."Biochem Biophys Res Commun. 276. 422-427 (2000)
• [文献書誌] Shoji M et al: "Age-related amyloid β protein accumulation iuduces cellular death and macrophage activation is trasgenic mice"J Pathol. 191. 93-101 (2000)
• [文献書誌] Shoji M et al: "Accumulation of NACP/α-synuclein in Lewy body disease and multiple system atrophy"J Neurol Neurosurg Psychiat. 68. 605-608 (2000)
• [文献書誌] 東海林幹夫: "老年精神医学講座S9:アルツハイマー病(三好功峰,小阪憲司 編)"中山書店. 264-275 (2000)
• [文献書誌] 東海林幹夫: "アルツハイマー病のすべて(水澤英洋 編)"星和書店. 300-316 (2000)