| 研究概要 |
筋ジストロフィーの発症機序には,筋細胞膜内外の蛋白質相互連関が重要な役割りを果たしているといわれている.本研究では,先天性筋ジストロフィー(CMD)を中心に,筋細胞外基底膜の主成分ラミニン(メロシン)とその受容体インテグリンならびにジストログリカンと病態との関連について検討を行った.
CMDのうち,メロシン欠損型CMD(MCMD)は新生児期から発症する重症のCMDである.我々はメロシンの欠損に伴ってその受容体インテグリンが二次的に欠損していることを報告している.さらに本疾患では生直後に激しい筋の崩壊が生じることが特徴であり,これらの変性筋線維では壊死のみならずアポトーシスも関与していることを報告した.本研究によってメロシンの欠損による細胞外からのシグナル伝達障害が生直後の広範な筋細胞死に関連している可能性を示唆したものである.
また我が国に特異的に多い福山型CMD(FCMD)も臨床的,筋病理学的にMCMDと似た疾患である.我々はFCMDでは基底膜の構造の脆弱性,ならびに骨格筋特異的に発現しているメロシンの二次的欠損を報告している.さらに本研究において,FCMD筋におけるα-ジストログリカン(α-DG)の選択的欠損を発見し報告した.α-DGは組織特異的に強い糖鎖修飾を受ける細胞表面膜タンパク質である.FCMDの原因遺伝子産物フクチンの機能は未だ明らかでないが,FCMDにおけるα-DGの選択的欠損は,その糖鎖修飾の異常によると考えられ,フクチンが糖鎖修飾酵素としての機能を有している可能性をつよく示唆したものである.α-DGの異常はフクチン関連タンパク質の異常によるCMD, muscle-eye-brain disease,さらに筋ジストロフィーモデルマウス'myd'で認められることが報告されており,筋ジストロフィーの発症機序を解明する上できわめて重要であると考えられる.
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