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ミックス骨髄キメラを用いた骨髄由来移植心動脈硬化症進展制御因子の解明

研究課題

研究課題/領域番号 12670641
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 循環器内科学
研究機関北海道大学

研究代表者

藤井 聡  北海道大学, 医学部・附属病院, 講師 (90291228)

研究分担者 岩渕 和也  北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 助教授 (20184898)
小野江 和則  北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 教授 (40002117)
研究期間 (年度) 2000 – 2001
研究課題ステータス 完了 (2001年度)
配分額 *注記
4,000千円 (直接経費: 4,000千円)
2001年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
2000年度: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
キーワード動脈硬化 / 単球 / マクロファージ / マウス / 骨髄移植 / ミックス骨髄キメラ / 心臓移植 / 遺伝子 / 骨髄キメラ
研究概要

動脈硬化病巣は,高脂血状態のもと血液細胞と血管組織間で誘導される複雑な炎症反応の結果形成される.最近新たな動脈硬化危険因子の発見に注目が集まっており,中でも免疫系因子が動脈硬化発症・進展に深く関与していると考えられている.マウスに高脂肪食を負荷することで動脈硬化病巣を生じさせることができ,近交系マウスの系統によって,病巣が全く形成されない抵抗性系統と,はっきりと形成される感受性系統が存在することが報告され,遺伝学的解析により複数の修飾遺伝子の存在が予測されている.骨髄キメラマウスを用いて動脈硬化進展修飾遺伝子の機能を明らかにした.著しい動脈硬化病巣を呈する28-29週齢アポE欠損マウス(apoE^<-/->)を致死量放射線照射してレシピエントとした.動脈硬化抵抗性SJLマウス,または感受性B10.Sマウスより骨髄細胞を分離し,抗Thy1.2抗体と補体処理で成熟T細胞を除去したのち,レシピエント1匹当り1.5×10^7個と,レシピエントと同系のapoE^<-/->由来骨髄細胞0.5×10^7 個を混合し,尾静脈より注入してミックス骨髄キメラマウス([SJL+apoE^<-/->→apoE^<-/->],[B10.S+apoE^<-/->→apoE^<-/->])を作製した.これらのマウスを普通食で飼育し骨髄移植10週後に屠殺した.採取したキメラマウスの末梢血は,フローサイトメトリーで造血系細胞の置換を確認,酵素法で血清脂質値を測定した.血清アポE蛋白はwestern blottingで評価し,病巣は上行大動脈の連続切片を脂肪染色して面積を求め検定した.骨髄キメラマウスでは70-80%が異系ドナー由来の白血球に置換されていた.血清脂質は動脈硬化惹起性non HDLコレステロールが著しく低下し,動脈硬化感受性系統B10.Sで置換したキメラマウスの方が、抵抗性系統SJLで置換したキメラマウスにくらべて有意に低値を示した,血清アポEはわずかではあるが両骨髄キメラマウス群で同程度発現,動脈硬化病巣は著しく縮小し,改善度は動脈硬化抵抗性系統SJLで置換したキメラマウスの方が著明であった.腹腔Mφ泡沫化実験(in vitro)ではSJL由来MφはB10.Sのものに較べてAc-LDLの取り込みが少なかった.病巣退縮の一部はドナーマウスの骨髄由来細胞に起因し,Mφ機能が病巣進展に関与していることが示唆された。動脈硬化修飾遺伝子ath7は骨髄由来細胞の性質を規定していると考えられた。

報告書

(3件)
  • 2001 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2000 実績報告書
  • 研究成果

    (34件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (34件)

  • [文献書誌] Ishimori N: "Mixed allogeneic chimerism with wild-type strains ameliorates atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice"Journal of Leukocyte Biology. 69. 732-737 (2001)

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  • [文献書誌] Watano K: "Allograft inflammatory factor-1 augments productions of interleukin-6, -10 and -12 by a mouse macrophage cell line"Immunology. 104. 307-316 (2001)

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  • [文献書誌] Zaman AKM T: "Angiotensin-converting enzyme inhibition attenuates hypofibrinolysis and reduces cardiac perivascular fibrosis in genetically obese diabetic mice"Circulation. 103. 3123-3128 (2001)

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  • [文献書誌] Takeda K: "Critical role of Rho kinase and MEK/ERK pathways for angiotensin II-induced-plasminogen activator inhibitor-1 gene expression"Arteriosclerosis, thrombosis and vascular biology. 21. 868-873 (2001)

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  • [文献書誌] Onozuka H: "In vivo echocardiographic detection of cardiovascular lesions in apolipoprotein E-knockout mice using a novel high-frequency high-speed echocardiography"Japanese Circulation Journal. (In press).

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  • [文献書誌] Takeaki Kaneko: "Induction of Plasminogen Activator Inhibitor-1 in Endothelial Cells by Basic Fibroblast Growth Factor and its Modulation by Fibric Acid"Arteriosclerosis, thrombosis and vascular biology. (In press).

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 藤井 聡: "循環器診療二頁の秘訣(永井 良三 編集、金原出版、東京)"川井 弘光. 243 (2002)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sugawara T, Fuiii S, Zaman AKM T, Goto D, Kaneko T, Furumoto T, Togashi H, Yoshioka M, Koyama T, Kitabatake A: "Coronary capillary remodeling in non-insulin-dependent diabetic rats: amelioration by inhibition of angiotensin converting enzyme and its potential clinical implications"Hypertens Res. 24. 75-81 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ogawa T, Fujii S, Urasawa K, Kitabatake A: "Effects of nonionic contrast media on platelet aggregation: assessment by particle counting with laser-light scattering"Jpn Heart J. 42. 115-124 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takeda K, Ichiki T, Tokunou T, Iino N, Fujii S, Kitabatake A, Shimokawa H, Takeshita A: "Critical role of Rho kinase and MEK/ERK pathways for angiotensin II-inducecd plasminogen activator inhibitor-1 gene expression."Arterioscler Throm Vasc Biol. 21. 868-873 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ishimori N, Iwabuchi K, Fujii S, Watano K, Iwabuchi C, Ato M, Chiba H, Tanaka S, Kitabatake A, Onoe K.: "Mixed allogeneic chimerism with wild-type strains ameliorates atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice"J Leucocyte Biol. 69. 732-740 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nakai K, Togashi H, Yasukohchi T, Sakuma I, Fujii S, Yoshioka M, Satoh H, Kitabatake A.: "Preparation and characterization of SNO-PEG-hemoglobin as a candidate for oxygen transporting material."Int J Artif Organs. 24. 322-8 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Zaman AK, Fujii S, Sawa H, Goto D, Ishimori N, Watano K, Kaneko T, Furumoto T, Sugawara T, Sakuma I, Kitabatake A, Sobel BE.: "Angiotensin-converting enzyme inhibition attenuates hypofibrinolysis and reduces cardiac perivascular fibrosis in genetically obese diabetic mice."Circulation. 103. 3123-8 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Watano K, Iwabuchi K, Fujii S, Ishimori N, Mitsuhashi S, Ato M, Kitabatake A, Onoe K.: "Allograft inflammatory factor-1 augments productions of interleukin-6, -10 and -12 by a mouse macrophage cell line."Immunology. 104. 307-316 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Jesmin S, Sakuma I, Hattori Y, Fujii S, Kitabatake A.: "Long-acting calcium channel blocker benidipine suppresses expression of angiogenic growth factors and prevents cardiac remodeling in a type II diabetic rat model."Diabetologia. (in press).

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Furumoto T, Fujii S, Saito N, Mikami T, Kitabatake A: "Relationships between brachial artery flow mediated dilation and carotid artery intima-media thickness in patients with suspected coronary artery disease."Jpn Heart J. (in press).

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    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Onozuka H, Fujii S, Mikami T, Yamada S, Ishimori N, Shimizu T, Komuro K, Nishihara K, Okamoto H, Kitabatake A.: "In vivo echocardiographic detection of cardiovascular lesions in apolipoprotein E-knockout mice using a novel high-frequency high-speed echocardiography."Jpn Circ J. 66. 272-276 (2002)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tomoo Furumoto, Naotaka Saito, Jie Dong, Taisei Mikami, Satoshi Fujii, Akira Kitabatake: "Association of Cardiovascular Risk Factors and Endothelial Dysfunction in Japanese Hypertensive Patients: Implications for Early Atherosclerosis."Hypertens Res. (in press).

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takeaki Kaneko, Satoshi Fujii, Akio Matsumoto, Daisuke Goto, Naoki Ishimori, Keiko Watano, Tomoo Furumoto, Taeko Sugawara, Burton E. Sobel, Akira Kitabatake.: "Induction of Plasminogen Activator Inhibitor-1 in Endothelial Cells by Basic Fibroblast Growth Factor and its Modulation by Fibric Acid."Arterioscler Thromb Vase Biol. (in press).

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ishimori N: "Mixed allogeneic chimerism with wild-type strains ameliorates atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice"Journal of Leukocyte Biology. 69. 732-737 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Watano K: "Allograft inflammatory factor-1 augments productions of interleukin-6, -10 and -12 by a mouse macrophage cell line"Immunology. 104. 307-316 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Zaman AKM T: "Angiotensin-converting enzyme inhibition attenuates hypofibrinolysis and reduces cardiac perivascular fibrosis in genetically obese diabetic mice"Circulation. 103. 3123-3128 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Takeda K: "Critical role of Rho kinase and MEK/ERK pathways for angiotensin II-induced plasminogen activator inhibitor-1 gene expression"Arteriosclerosis, thrombosis and vascular biology. 21. 868-873 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Onozuka H: "In vivo echocardiographic detection of cardiovascular lesions in apolipoprotein E-knockout mice using a novel high-frequency high-speed echocardiograpy"Japanese Circulation Journal. In press

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Takeaki Kaneko: "Induction of Plasminogen Activator Inhibitor-1 in Endothelial Cells by Basic Fibroblast Growth Factor and its Modulation by Fibric Acid"Arteriosclerosis, thrombosis and vascular biology. In press

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] 藤井 聡: "循環器診療二頁の秘訣(永井 良三 編集, 金原出版, 東京)"川井 弘光. 243 (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Ishimori N: "Mixed allogeneic chimerism with wild-type strains ameliorates atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice"Journal of Leukocyte Biology. (in press).

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Konishi J: "Thymic epithelial cells responsible for impaired generation of NK-T thymocytes in alymphoplasia mutant mice"Cell Immunol. 206. 26-35 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Fujii H: "Attenuation of hypothermia-induced platelet activation and platelet adhesion to artificial surfaces in vitro by modification of hemoglobin to carry S-NO and polyethylene glycol"Thrombosis Research. 100. 519-528 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Sugawara T: "Coronary capillary remodeling in non-insulin-dependent diabetic rats : amelioration by inhibition of angiotensin converting enzyme and its potential clinical implications."Hypertension Research. 24. 75-81 (2001)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Ogawa T: "Effects of nonionic contrast media on platelet aggregation : assessment by particle counting with laser-light scattering"Japanese Heart Journal. 42. 115-124 (2001)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Takeda K: "Critical role of Rho kinase and MEK/ERK pathways for angiotensin II-induced plasminogen activator inhibitor-1 gene expression."Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology. (in press).

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] 北畠顕: "循環器疾患-高齢者虚血性心疾患および高齢者心不全:高齢者ハイリスク疾患のサブクリニカルステイトの診断と治療"診断と治療社、95-110頁. 149 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] 藤井聡: "動脈硬化と線溶系Atherothrombosis 31-33頁"メジカルセンス. 41 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書

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公開日: 2000-04-01   更新日: 2016-04-21  

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