| 研究課題/領域番号 |
12670689
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
循環器内科学
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| 研究機関 | 獨協医科大学 |
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研究代表者 |
服部 良之 獨協医科大学, 医学部, 助教授 (10164873)
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| 研究分担者 |
笠井 喜久雄 (笠井 貴久男) 獨協医科大学, 医学部, 教授 (90049239)
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| 研究期間 (年度) |
2000 – 2001
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| 研究課題ステータス |
完了 (2001年度)
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| 配分額 *注記 |
2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
2001年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2000年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
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| キーワード | テトラヒデロビオプテリン / NO合成酵素 / スタチン / テトラヒドロビオプテリン / 一酸化窒素合成酵素 / 血管内皮細胞 / 一酸化窒素 / ビオプテリン / 酸化ストレス |
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| 研究概要 |
HMG-CoA還元酵素阻害剤(statin)のコレステロール低下作用以外の血管生物学的好影響として、知管内皮細胞のeNOS活性の上昇を挙げることができる。cerivastatinはGTP cyclohydrolaseI (GTPCH)およびeNOSのmRNAレベルを上昇させた。このとき細胞内BH4濃度はcerivastatinの濃度依存的に上昇した。また、cerivastatinは細胞内BH2(+bioptehn)の濃度にはほぼ変化を与えずBH4濃度を上昇させ、BH4/BH2の明らかな上昇が認められた。cerivasatatinのmRNAのstabilityに対する検討では、GTPCH mRNAはstatinの有無に関わらず約1.5時間の半減期で減少したが、eNOS mRANはstatin存在下でその安定化が認められた。TNFαによってGTPCH mRNAは強く誘導され、eNOS mRNAは減少するが、cerivastatinは両mRNAレベルをupregulateした。血管内皮細胞においてstatinはGTPCH mRNA誘導を介してBH4レベルを上昇させ、eNOSによるNO産生に好ましい条件を与えると考えられた。
血管平滑筋細胞(VSMC)のNO産生に外因性に添加したbiopterinがどのようにNOSのcofactorとして利用されていくかを検討するために、VSMCをGTPCHの特異的inhibitorであるdigminohydroxypyrimidine (DAHP)存在下で、LPS/IFN-γ刺激下で培養しinactiveなiNOSを誘導し、然の後に、BH4あるいはそのprecurcerとしてBH2、sepiapterin (SEP)を含むDAHP添加培地に交換し、その後24hのNO産生を検討した。SEP、BH2、およびBH4は濃度依存的にNO産生を引き起こした(SEP>BH2>)BH4)。外因性に投与されたbiopterinはsalvagepathwayを経てBH4として有効に利用される。BH4自身も直接吸収されconfactorとして機能しうるが、confactorとしての効率は不良であった。
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