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チロシンキナーゼ阻害因子JABの遺伝子導入による白血病細胞の増殖抑制

研究課題

研究課題/領域番号 12670799
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 小児科学
研究機関久留米大学

研究代表者

加藤 玲子 (2001)  久留米大学, 分子生命科学研究所, 助手 (00333469)

神薗 慎太郎 (2000)  久留米大学, 医学部, 助手 (30261077)

研究分担者 吉村 昭彦  九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (90182815)
箕口 滋  久留米大学, 分子生命科学研究所, 助手 (60322757)
加藤 裕久  久留米大学, 医学部, 教授 (30080724)
加藤 玲子  久留米大学, 分子生命科学研究所, 助手
研究期間 (年度) 2000 – 2001
研究課題ステータス 完了 (2001年度)
配分額 *注記
3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
2001年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
2000年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
キーワードチロシンキナーゼ / JAK / STAT / CIS / TEL / サイトカイン / チロシンりん酸化 / キナーゼ抑制因子 / ノックアウトマウス
研究概要

細胞増殖因子の受容体の多くは細胞内ドメインにチロシンキナーゼを内在しているかもしくは造血因子やサイトカインの受容体のようにJAK型チロシンキナーゼが非共有結合によって会合している。慢性骨髄性白血病の原因遺伝子Bcr-Ablから明らかなようにチロシンキナーゼの恒常的活性化は腫瘍や白血病の発生、悪性化に密接に関連している。最近小児急性リンパ性白血病で頻繁に認められる染色体転座t(9;12)(p24;p13)が転写因子TELとチロシンキナーゼJAK2の融合遺伝子であることが報告された。転写因子TELの重合化ドメインとJAK2のチロシンキナーゼドメインが融合することによって恒常的に活性化されたチロシンキナーゼが生じる。そこで本研究ではJABによる活性化型チロシンキナーゼがん遺伝子TEL-JAK2の抑制機構について研究を行った。TEL/JAK2をstableにtransfectionしIL-3非依存性に増殖するBaF-TEL/JAK2にJABをtransfectionすると死滅した。このときC末側のSOCS-boxが重要な働きをしていることが明かとなった。pulse-chase実験によりJABによるTEL-JAK2の分解の促進を認めた。SOCS-boxを欠く変異JABではTEL-JAK2の分解は促進せず、SOCS boxがTEL-JAK2の分解に必要なことが示唆された。これらよりJABによるTEL-JAK2の活性化の抑制には、JH1へのJABの直接会合による抑制だけでなく、TEL-JAK2の分解も関わっていることが示唆された。TEL-JAK2の分解はプロテアゾーム阻害剤によって抑制され、またJABを共発現することでTEL-JAK2のユビキチン化が促進された。以上の結果よりJABによるTEL-JAK2の分解促進にユビキチン、プロテアソーム分解系が関わっていることが明らかになった。またSOCS-boxにElonginB, C-Cul2複合体が会合することも見いだした。本研究によってユビキチン経路を利用してがん遺伝子産物を特異的に除去する方法がはじめて明らかになった。

報告書

(3件)
  • 2001 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2000 実績報告書
  • 研究成果

    (18件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (18件)

  • [文献書誌] Wakioka T, Sasaki A, Kato R, et al.: "Spred is Sprouty-related suppressor of Ras signaling"Nature. 412. 647-651 (2001)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hanada T, Yoshida T, Kinjyo I, et al.: "A mutant from of JAB/SOCS1 augments the cytokine-induced JAK/STAT pathway by accelerating degration of willd-type JAB/CIS family proteins through the SOCS-box"J.Biol.Chem.. 276. 40746-40754 (2001)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yokouchi M, Kondo T, Sanjay A, et al.: "Srccaatalyzed phosphorylation of c-Cbl leads to the interdependent ubiauitination of both proteins"J.Biol.Chem.. 276. 35185-35193 (2001)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kamizono S, Hanada T, Kato R, et al.: "The SOCS-1 accelerates ubiquition-dependent proteolysis of TEL-JAK2"J.Biol.Chem.. 276. 12530-12538 (2001)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Wakioka T, Sasaki A, Kato R, Shouda T, Matsumoto A, Miyoshi K, Tsuneoka M, Komiya S, Baron R, and Yoshimura A: "Spred, a Sprouty-related suppressor of Ras signaling."Nature J. Biol. Chem.. 412. 647-651 (2001)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hanada T, Yoshida T, Kinjyo I, Minoguchi S, Yasukawa H, Kato S, Mimata H, Nomura Y, Seki Y, Kubo M, Yoshimura A.: "A mutant form of JAB/SOCS1 augments the cytokineinduced JAK/STAT pathway by accelerating degradation of wild-type JAB/CIS family proteins through the SOCS-box."J. Biol. Chem.. 276. 40746-40754 (2001)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yokouchi M, Kondo T, Sanjay A, Houghton A, Yoshimura A, Komiya S, Zhang H, Baron R.: "Src-catalyzed phosphorylation of c-Cbl leads to the interdependent ubiquitination of both proteins."J. Biol. Chem.. 276. 35185-35193 (2001)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kamizono S, Hanada T, Yasukawa H, Minoguchi S, Kato R, Minoguchi M, Hattori K, Morita S. Kitamura T, Kato H, Nakayama K, and Yoshimura A.: "The SOCS box of SOCS-1 accelerates ubiquitin-dependent proteolysis of TEL-JAK2."J. Biol. Chem.. 276. 12530-12538 (2001)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Wakioka T, Sasaki A, Kato R, et al.: "Spred is Sprouty-related suppressor of Ras signaling"Nature. 412. 647-651 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Hanada T, Yoshida T, Kinjyo I, et al.: "A mutant from of JAB/SOCS1 augments the cytokine-induced JAK/STAT pathway by accelerating degration of willd-type JAB/CIS family proteins through the SOCS-box"J. Biol. Chem. 276. 40746-40754 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Yokouchi M, Kondo T, Sanjay A, et al.: "Srccaatalyzed phosphorylation of c-Cbl leads to the interdependent ubiauitination of both proteins"J. Biol. Chem. 276. 35185-35193 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Kamizono S, Handa T, Kato R, et al.: "The SOCS-1 accelerates ubiquition-dependent proteolysis of TEL-JAK2 J."J. Biol. Chem. 276. 12530-12538 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Suzuki A, et al.: "CIS3/SOCS3/SSI3 Plays a Negative Regulatory Role in STAT3 Activation and Intestinal Inflammation."J.Exp.Med.. (in press).

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Kamizono S, et al.: "The SOCS box of SOCS-1 accelerates ubiquitin-dependent proteolysis of TEL-JAK2."J.Biol.Chem.. (in press).

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Sporri B, et al.: "JAB/SOCS1/SSI-1 is an IL-2-induced inhibitor of IL-2 signaling."Blood. 97・1. 221-226 (2001)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Sasaki A, et al.: "CIS3/SOCS3 suppresses erythropoietin signaling by binding the EPO receptor and JAK2."J.Biol.Chem.. 275・38. 29338-29347 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Iwamoto T, et al.: "The JAK-inhibitor, JAB/SOCS-1 selectively inhibits cytokine-induced, but not v-Src induced JAK-STAT activation."Oncogene. 19・41. 4795-4801 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Masuhara M, et al.: "Molecular cloning of murine STAP-1, the stem cell-specific adaptor protein containing PH and SH2 domains."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 268・3. 697-703 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書

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公開日: 2000-04-01   更新日: 2016-04-21  

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