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ケラチン病の角化細胞モデル作製に関する研究

研究課題

研究課題/領域番号 12670805
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 皮膚科学
研究機関秋田大学

研究代表者

米田 耕造  秋田大学, 医学部, 講師 (60260626)

研究分担者 真鍋 来 (真鍋 求)  秋田大学, 医学部, 教授 (30138309)
研究期間 (年度) 2000 – 2001
研究課題ステータス 完了 (2001年度)
配分額 *注記
3,200千円 (直接経費: 3,200千円)
2001年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
2000年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
キーワードケラチン / フィラグリン / ケラチン病 / ユビキチン / 角化細胞 / ユビチキン / 26Sプロテアソーム
研究概要

ケラチンは細胞質内に線維状に分布する細胞骨格蛋白であり、細胞の形態維持に重要な役割を果たしている。現在、ケラチン遺伝子の変異により、細胞が機械的刺激に対して脆弱となり、その結果として種々の病変が形成される一連の疾患詳はケラチン病と総称されている。しかし現在ケラチン病の疾患概念が確立したものの、解決すべき課題は多々残されている。例えば水痘型先天性魚鱗癬様紅皮症の愚者表皮では、顆粒変性が見られ、角化関連蛋白の一種であるフィラグリンの過剰発現が見られるが、ケラチン遺伝子(この場合はケラチン1またはケラチン10遺伝子)の変異から何故このような現象が引き起こされるかに関しては全く分かっていない。また、先天性表皮水疱症患者の病変皮膚を、電子顕微鏡で観察すると、基底細胞の細胞質(特に核周囲)にケラチン蛋白の異常凝集物が観察されるが、有棘層より上層の細胞では、そのような凝集物の数は次第に減少し有棘層上層の細胞において消失する。これらの凝集塊が何故消失するかに関しても現時点ではその機序は解明されていない。更に一般にケラチン病では空胞変性(vacuolar degeneration)と呼ばれる病理組織像も観察されるが、何故このように細胞質に空胞が生じるかについてもよく分かっていない。今回のわれわれの研究自的は、ケラチン病に共通に認められる空胞変性が生じる機序ならびに異常ケラチン凝集塊の消失機序を明らかにすることである。平成13,14年度にかけて我々はトランスフェクション用コンストラクトを作製、Transient Transfectionの系を樹立することが出来た。今回の研究計画では、これらの機構に変異ケラチン蛋白のユピキチン化が関与しているのではないかという仮説をたて研究を行うところに最大の特徴があった。ユピキチンは蛋白質の品質管理に非常に重要な役割を果たしている蛋白質である。ユピキチンとそのパートナーであるプロテアソームの研究は近年未曾有の発展を遂げ、生命科学研究の重要な一分野をなしている。変異ケラチン14蛋白の発現と同時に細胞質には、ケラチン蛋白質の凝集物が見られるようになった。このような状態の角化細胞を抗ユピキチン抗体で染色し、蛍光抗体法および免疫電子顕微鏡を用いて観察し、実際にケラチン凝集塊がユピキチン化されているかどうかを確認したところユピキチン化されていることが判明した。おそらく変異ケラチン蛋白が正常ケラチンより高度にユピキチン化されているので、26Sプロテアソームにより選択的に分解されるため、細胞質に空胞(vacuolar degeneration)を生じるものと考えられる。今回の本研究は近年多大な注目を浴びているユピキチン・プロテアソームシステムに着目した非常に独創的なものといえる。更にこのシステムを利用した研究はケラチン病の病態生理の解明に寄与するだけではなくケラチン病の将来の治療法の開発に非常に役立つと考えられる。またケラチン中間径線維の構造と機能の理解に寄与するところが非常に大きいので、この研究が皮膚科学の発展に貢献する点は、まさに膨大なものがある。

報告書

(3件)
  • 2001 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2000 実績報告書
  • 研究成果

    (24件)

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すべて 文献書誌 (24件)

  • [文献書誌] Sprinal GM et al.: "Dendrite cells in the precancerous lesion of the layorx"Laryngoscope. 110. 13-18 (2000)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hayakawa T et al.: "Nasal mupirocin treatment to pharynx-colonized methicilin resistant Staphylococcus aurous(MRSA)"Pediatr Int. 42. 67-70 (2000)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Duperrier K et al.: "Distinct subsets of dendrite cells resembling domal DCs can be generated in vitro from monocytes in the presence of different serum supplements"J Immunol Methods. 238. 119-131 (2000)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Spanbroek R et al.: "5-Lipoxygenase expression in dendritic cells generated form CD34^+ hematopoietic progeritcrs and in lymphoid organs"Blood. 96. 3857-3865 (2000)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yang J-M et al.: "Novel mutations of transglutam : Masel gene in lamella ichtyosis"J Invest Dermatl. 117. 214-218 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yoshida Y et al.: "Localization of syhiagomyelin during development of clorsal and tail epidermis of mice"Br J Dermatol. 145. 758-770 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sprinzl GM, Hussl B, Obrist P, Yoneda K, Thumfart WF, Romani N &Schrott-Fischer A: "Dendritic cells in precancerous lesions of the larynx"Laryngoscope. 110. 13-18 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hayakawa T, Hayashidera T, Katsura S, Yoneda K & Kusunoki T: "Nasal mupirocin treatment to pharynx-colonized methicillin rasistant Staphylococcus aureus (MRSA): Preliminary study with ten carrier infants"Pediatr Int. 42. 67-70 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Duperrier K, Eljaafari A, Dezutter-Dambuyant C, Bardin C, Jacquet C, Yoneda K, Schmitt D, Gebuhrer L & Rigal D: "Distinct subsets of dendritic cells resembling dermal DCs can be generated in vitro from monocytes, in the presence of different serum supplements"J Immunol Methods. 238. 119-131 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Spanbroek R, Hildner M, Pin J-J, Steinhilber D, Fusenig N, Yoneda K. Radmark O, Samuelsson B & Habenichit AJ: "5-Lipoxygenase expression in dendritic cells generated from CD34^+ hematopietic progenitors and in lymphoid organs"Blood. 96. 3857-3865 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yang J-M, Ahn K-S, Cho M-O, Yoneda K. Yeo U-C, Lee E-S, Candi E, Melino G, Ahvazi B & Steinert PM: "Novel mutations of the transglutaminase 1 gene in lamellar ichthyosis"J Invest Dermatol. 117. 214-218 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yoshida Y, Yoneda K. Umeda M, Ide C, Fujimoto K: "Localization of sphingomyelin during development of dorsal and tail epidermis of mice"Br J Dermatol. 145. 758-770 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Jacobs JJL et al.: "An automated method for quantification of immunoassayed human Langerhans cells"J Immunol Methods. 247. 73-82 (2001)

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      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Demitsu T. et al.: "Hypatrichosis induced by latanoprost"J Am Acad Dermatol. 44. 721-723 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Pena-Cruz V. et al.: "Extraction of human Langerhans cells : a method for isolation of epidermis-resident dendritic cells"J Immunol Methods. 255. 83-91 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Yang J-M et al.: "Novel mutations of transglutaminase1 gene in lamellar ichthyosis"J Invest Dermatol. 117. 214-218 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Yoshida Y et al.: "Localization of sphingomyelin during development of dorsal and tail epidermis of mice"Br J Dermatol. 145. 758-770 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Demitsu T et al.: "Cutaneous Mycobacterium chelonian infection with bilateral sporotrichoid involvement"Int J Dermatol. 40. 597-604 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Sprizl GM et al.: "Dendritic cells in precancerous : lesions of the larynx."Laryngoscope. 110. 13-18 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Demitsu T et al.: "Melanoma in situ of the penis."J Am Acad Dermatol.. 42. 386-388 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Hayakawa T et al.: "Nasal mupirocin treatment to pharynx-colonized methicillin resistant Staphylococcus aureus."Pediatr Int.. 42. 67-70 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Dupperrier K et al.: "Distinct subsets of dendritic cells resembling dermal DCs can be generated in vitro from monocytes"J Immunol Methods. 238. 119-131 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Yotsumoto S et al.: "Analyses at the transglutaminase lgene and ultrastructural characteristics in a Japanese patient with lamello ichthysis"J Dermatol Sci. 24. 119-125 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Inoue T et al.: "Spontaneous regression of merkel cell carcinoma."J Dermatal Sci.. 24. 203-211 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書

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公開日: 2000-04-01   更新日: 2016-04-21  

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