研究課題/領域番号 |
12671000
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研究種目 |
基盤研究(C)
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配分区分 | 補助金 |
応募区分 | 一般 |
研究分野 |
血液内科学
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研究機関 | 京都府立医科大学 |
研究代表者 |
奥田 司 京都府立医科大学, 医学部, 講師 (30291587)
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研究期間 (年度) |
2000 – 2001
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研究課題ステータス |
完了 (2001年度)
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配分額 *注記 |
3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
2001年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
2000年度: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
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キーワード | RUNX1 / AML1 / AML1-MTG8 / ETO / 白血病 / 染色体転座 / 転写因子 / ES細胞 |
研究概要 |
成体型造血の初期発生において重要な働きを担う転写因子複合体、PEBP2(CBF)、のDNA結合サブユニットはAHL1(PEBP2αB/RUNX1)遺伝子によってコードされるが、これは、ヒト急性白血病症における遺伝子変異のもっとも高頻度の標的となる細胞性がん遺伝子であることが知られている。当該研究ではAHL1による造血制御作用の分子基盤や、染色体相互転座によって形成される融合型AML1遺伝子産物の造血器腫瘍発生における役割について、マウスES細胞を用いた実験システムや遺伝子改変マウスの解析によって検討し、下記の結果を得た。 1.AML1の造血発生における生物活性はその転写活性化ドメインに依存するが、転写抑制ドメインには依存しないことを、造血レスキュー実験によってin vitroだけではなくin vivoにおいても明らかにした。 2.AHL1の遺伝子座には近位と遠位の2つのプロモータが存在し、それぞれ固有の第1コーディング・エクソンをもちいてAML1bとAML1cの2つのアイソフォームが産生されるかたちでその発現が制御される。当該研究においてマウスAML1cアイソフォームの新規クローニングに成功した(GenBank : AF345649)。そして、AML1bとAML1cは、造血初期発生過程においてそれぞれ異なった転写制御を受けていることを明らかにした。 3.t(8;21)転座によるAML1-MTG8融合遺伝子をノックインさせたES細胞クローンはキメラマウス個体において定常造血に貢献することができた。しかしながら、このノックインES細胞はキメラマウスの正常ライフスパン内では白血病化を生じず、この融合遺伝子は造血器腫瘍発生において必要となるものの、十分とはならないことが示された。
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