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トランスジェニックマウスによるUCP3の糖尿病・肥満における病態生理的意義の解明

研究課題

研究課題/領域番号 12671110
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 代謝学
研究機関京都大学

研究代表者

細田 公則  京都大学, 大学院・人間・環境学研究科, 助手 (40271598)

研究分担者 林 達也  京都大学, 大学院・医学研究科, 助手 (00314211)
井上 元  京都大学, 大学院・医学研究科, 助手 (20260606)
伊藤 裕  京都大学, 大学院・医学研究科, 講師 (40252457)
吉政 康直  国立循環器病センター, 部長 (00252437)
小川 佳宏  京都大学, 大学院・医学研究科, 助手 (70291424)
研究期間 (年度) 2000 – 2001
研究課題ステータス 完了 (2001年度)
配分額 *注記
3,000千円 (直接経費: 3,000千円)
2001年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
2000年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
キーワード肥満 / 糖尿病 / UCP / エネルギー代謝 / エネルギー消費 / 脱共役蛋白質3 / 骨格筋
研究概要

エネルギー代謝調節系は摂食調節系とエネルギー消費調節系から成り、そのバランスの異常は糖尿病や肥満につながる.骨格筋は糖脂質代謝の主要な臓器の一つであり、また全身のエネルギー消費の約4割に相当するが、その分子機構の研究が遅れている。我々は骨格筋に高濃度な脱共役蛋白質3(UCP3)を同定している。本研究では骨格筋UCP3遺伝子発現調節機構と、UCP3の骨格筋過剰発現トランスジェニックマウス(Tgマウス)によりUCP3の機能的意義を、検討した。
in vivoで脂肪酸により骨格筋のUCP3遺伝子発現が増加するが、脂肪酸がPPARのアゴニストであるので、PPARの関与が示唆される。in vitroの系の骨格筋L6細胞で、PPARδアゴニストのL-165041によりUCP3遺伝子発現が増加し、PPARαアゴニストおよびPPARγアゴニストで増加しないこと、L6細胞の主なPPARがPPARδであることを明らかにし、その遺伝子発現調節機構におけるPPARδの関与を明らかにした。in vivoの骨格筋でもPPARの中でPPARδが主であり、同様の機序の関与が示唆された。
muscle creatinine kinaseプロモーターで骨格筋特異的UCP3過剰発現Tgマウスを作製した。UCP3発現は最高発現の系統で、mRNAで18倍、蛋白で15倍であった。通常食でTgマウスは対照マウスに比校して特に有意な形質を示さなかった。高脂肪食ではTgマウスの体重は対照マウスより約15%に有意に減少し、高脂肪食負荷の4週間の体重増加はTgマウスで約50%低下した。副精巣周囲白色脂肪組織重量は約20%低下したが、他の組織の重量で有意差が認められず、体重低下が主に白色脂肪組織重量の低下によることが示唆された。摂食量と体温は有意差を示さなかったが、酸素消費量は約25%の有意な増加を示しており、体重の有意な低下はエネルギー消費の有意な増加によると考えられる。Tgマウスの耐糖能は対照マウスに比校して有意な改善を示した。血中の糖、脂質の濃度や組織学的検討で特に有意差を認めなかった。以上より、生理的刺激によるUCP3の発現誘導の範囲の誘導により、肥満の条件でエネルギー消費増加、体重減少の作用が認められた。我々のTgマウスと同程度の発現誘導は薬剤でも可能と考えられるので、薬剤によりUCP3の活性を増強することの、肥満・糖尿病治療への応用の可能性が示唆された。

報告書

(3件)
  • 2001 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2000 実績報告書
  • 研究成果

    (24件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (24件)

  • [文献書誌] C.Son, et al.: "Upregulation of UCP3 gene expression by fatty acids and agonists for peroxisome proliferator-activated receptors in L6 myotubes"Endocrinology. 142. 4189-4194 (2001)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] J.Fujikura, et al.: "Differentiation of embryonic stem cells is induced by GATA factors"Genes and Development. 16(7)(in press). (2002)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] M.Shintani, et al.: "Troglitazone not only increases glut4 but also induces its translocation in rat adipocytes"Diabetes. 50. 2296-2300 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] K.Ebihara, et al.: "Transgenic overexprcssioa of leptin rescues insulin resistance and diabetes in a mouse model of lipoatrophic diabetes"Diabetes. 50. 1440-1448 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] H.Yonemitsu, et al.: "Troglitazone induces GLUT4 translocation in L6 myotubes"Diabetes. 50. 1093-1101 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] M.Shintani, et al.: "Ghrelin, an endogenous growth hormone secretaogue, is a novel orexigenic peptide that antagonizes leptin action through the activation of hypothalamic neuropeptide Y/Y1 receptor pathway"Diabetes. 50. 227-232 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] C. Son, et al: "Upregulation of UCP3 gene expression by fatty acids and agonists for peroxisomc proliferator-activated receptors in L6 myotubes"Endocrinology. 142. 4189-4194 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] J. Fujikura, et al: "Differentiation of embryonic stem cells is induced by GATA factors"Genes and Development. 16 (7) (in press). (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] M. Shintani, et al: "Troglitazone not only increases glut4 but also induces its translocation in rat adipocytes"Diabetes. 50. 2296-2300 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] K. Ebihara, et al: "Transgenic overexpression of leptin rescues insulin resistance and diabetes in a mouse model of lipoatrophic diabetes"Diabetes. 50. 1440-1448 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] H. Yonemitsu, et al: "Troglitazone induces GLUT4 translocation in L6 myotubes"Diabetes. 50. 1093-1101 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] M. Shintani,et al: "Ghrelin, an endogenous growth hormone secretagogue, is a novel orexigenic peptide that antagonizes leptin action through the activation of hypothalamic neuropeptide Y/Y1 receptor pathway"Diabetes. 50. 227-232 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] C.Son, et al.: "Upregulation of UCP3 gene expression by fatty acids and agonists for peroxisome proliferator-activated receptors in L6 myotubes"Endocrinology. 142. 4189-4194 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] J.Fujikura, et al.: "Differentiation of embryonic stem cells is induced by GATA factors"Genes and Development. 16(7)(in press). (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] M.Shintani, et al.: "Troglitazone not only increases glut4 but also induces its translocation in rat adipocytes"Diabetes. 50. 2296-2300 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] K.Ebihara, et al.: "Transgenic overexpression of leptin rescues insulin resistance and diabetes in a mouse model of lipoatrophic diabetes"Diabetes. 50. 1440-1448 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] H Yonemitsu, et al.: "Troglitazone induces GLUT4 translocation in L6 myotubes"Diabetes. 50. 1093-1101 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] M.Shintani, et al.: "Ghrelin, an endogenous growth hormone secretagogue, is a novel orexigenic peptide that antagonizes leptin action through the activation of hypothalamic neuropeptide Y/Y1 receptor pathway"Diabetes. 50. 227-232 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] M.Aizawa-Abe, et al.: "Pathophysiological role of leptin in obesity-related hypertension."J.Clin.Invest.. 105. 1243-1252 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Y.Yamamoto, et al.: "Constitutive active mitogen-acttivated protein kinase increases GLUT1 expression and recruits both GLUT1 and GLUT4 surface in 3T3-L1 adipocytes."Diabetes. 49. 332-339 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] K.Takaya, et al.: "Ghrelin Strongly Stimulates Growth Hormone (GH) Release in Humans."J Clin.Endocrinol.Metab.. 85. 4908-4911 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Y.Fukunaga, et al.: "Altered gene expression of uncoupling protein-2 and -3 in stroke-prone spontaneously hypertensive rats."J.Hypertension. 18(9). 1233-1238 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] K.Mori, et al.: "Kidney produces a novel acylated peptide, ghrelin."FEBS Lett.. 15;486(3). 213-216 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Shintani, et al.: "Ghrelin, an endogenous growth hormone secretagogue, is a novel orexigenic peptide that antagonizes leptin action through the activation of hypothalamic neuropeptide Y/Y1 receptor pathway."Diabetes. 50. 227-232 (2001)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書

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公開日: 2000-04-01   更新日: 2016-04-21  

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