| 研究課題/領域番号 |
12671187
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
外科学一般
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| 研究機関 | 川崎医科大学 |
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研究代表者 |
紅林 淳一 川崎医科大学, 医学部, 助教授 (10248255)
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| 研究分担者 |
大槻 剛巳 川崎医科大学, 医学部, 助教授 (40160551)
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| 研究期間 (年度) |
2000 – 2001
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| 研究課題ステータス |
完了 (2001年度)
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| 配分額 *注記 |
2,600千円 (直接経費: 2,600千円)
2001年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
2000年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
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| キーワード | 乳癌 / ホルモン療法耐性 / 低酸素 / ER / HIF-1α / VEGE / PgR / 細胞株 / VEGF / 低酸素環境 |
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| 研究概要 |
我々は、乳癌におけるホルモン療法耐性獲得のメカニズムとして、乳癌細胞における血管新生因子(FGF, VEGF)発現亢進の重要性を示してきたが、この現象を説明するには、血管新生因子発現亢進を引き起こす上流の要因が必要である。最近になり、腫瘍組織内で恒常的にみられる低酸素環境が、癌細胞の悪性形質進展の引き金になることが示されている。そこで、「低酸素環境が乳癌細胞のホルモン感受性消失(ホルモン療法耐性)を引き起こす」との仮説を立て基礎実験を行った。乳癌細胞を低酸素環境下(1%O_2)に置き、1)ER-α、hypoxia-inducible factor(HIF)-1α、VEGF、PgR発現、2)エストロゲンによる増殖促進、PgR誘導効果、3)ホルモン療法剤(抗エストロゲン剤、黄体ホルモン剤)による増殖抑制効果、以上3点に与える影響を検討した。その結果、低酸素環境が、1)乳癌細胞のER-α発現及び機能をpost-transcriptional、時間依存性に低下させること、2)エストロゲンやホルモン療法剤への増殖反応性を低下させることが示され、仮説の妥当性が証明された。さらにin vivoにおける検討として、乳癌組織を用い低酸素のマーカーであるHIF-1αの発現とER-α発現の関係を免疫組織化学的に検討し、両者の発現は有意の逆相関を示すことを明らかとした。また、新規Hsp90阻害剤KF58333(協和発酵工業株式会社より供与)がHIF-1α及びVEGFの発現を抑制し、ホルモン療法耐性KPL-1細胞(当教室で樹立)の増殖をin vitro、in vivoともに強力に阻害することを示した。これらの研究結果は、乳癌のホルモン療法耐性獲得の新しい機序や腫瘍内低酸素環境を標的とした新しい治療戦略の有用生を示唆する。今後は、近年注目されている低酸素選択的細胞毒を用いホルモン療法耐性の克服を目指す基礎研究を行う予定である。
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