| 研究課題/領域番号 |
12671213
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
消化器外科学
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| 研究機関 | 金沢大学 |
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研究代表者 |
太田 哲生 金沢大学, 医学系研究科, 助教授 (40194170)
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| 研究分担者 |
萱原 正都 金沢大学, 医学系研究科, 講師 (60224705)
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| 研究期間 (年度) |
2000 – 2002
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| 研究課題ステータス |
完了 (2002年度)
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| 配分額 *注記 |
3,200千円 (直接経費: 3,200千円)
2002年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
2001年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
2000年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
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| キーワード | PPAR-γ核内受容体 / thiazolidinedione(TZD) / 膵癌 / 分化誘導療法 / G1 growth arrest / p21Waf-1蛋白 / E-cadherin蛋白 / tumor dormancy therapy / Gl growth arrest / β-catenin蛋白 / thiazolidinedion(TZD) / 大腸癌 / 足場非依存性増殖の抑制 / p21Waf1蛋白 |
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| 研究概要 |
転写制御因子であるるperoxisome proliferator activated receptor-γ(PPAR-γ)は、retinoid X receptor(RXR)と二量体を形成し、それぞれのリガンド結合に依存してPPAR応答性部位と呼ばれる特異的なDNA塩基配列に選択的に結合して転写を制御する核内受容体である。我々は、消化器癌のなかでも大腸癌のみならず膵癌にも高率にPPAR-γ蛋白が過剰に発現していることに注目し、PPAR-γ核内受容体分子を標的とした新しい膵癌治療が可能か否かを研究した。[材料]分化度の異なる5種類の膵癌細胞株を使用した。[結果]PPAR-γの特異的リガンドであるthiazolidinedione(TZD)処理により、膵癌細胞の増殖が濃度依存性に抑制(clonogenic assayでのED50値は1-5μM)された。また、cell cycle調節因子であるp21Waf-1蛋白が強く誘導され、cytostatic(flow cytometryでG1 arrestが観察される)に癌細胞の増殖が抑制された。さらに、TZD処理によりE-cadherinの癌細胞膜での発現増強(分化誘導)に伴って、細胞質内のtyrosine phosphorylationを受けたβ-catenin(蛋白量には変化なし)が減少し、β-cateninの局在が細胞質から細胞膜(細胞骨格系蛋白)へとtranslocationした。そして、癌細胞間の接着能亢進により、マトリゲルinvasion assayでも運動・浸潤能は低下した。[まとめ]以上の成績より、PPAR-γ核内受容体を標的にしたTZDによる膵癌治療は、癌細胞の分化誘導を介して膵癌細胞の増殖をcytostaticに抑制し、metastatic phenotypeを減弱させることから、tumor dormancyを誘導する有用な治療法になる可能性が示唆された。
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