| 研究課題/領域番号 |
12671273
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
消化器外科学
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| 研究機関 | 東邦大学 |
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研究代表者 |
船橋 公彦 東邦大学, 医学部, 講師 (90297698)
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| 研究分担者 |
有田 通恒 東邦大学, 医学部, 助手 (80307719)
逸見 仁道 東邦大学, 医学部, 助教授 (90165514)
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| 研究期間 (年度) |
2000 – 2001
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| 研究課題ステータス |
完了 (2001年度)
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| 配分額 *注記 |
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2001年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
2000年度: 2,700千円 (直接経費: 2,700千円)
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| キーワード | 大腸癌 / DNAミスマッチ修復遺伝子 / hMLH1遺伝子 / hMSH2遺伝子 / 薬剤耐性 / 化学療法剤 / 細胞株 / ミスマッチ修復遺伝子 |
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| 研究概要 |
大腸癌の発生機構には多くのがん遺伝子やがん抑制遺伝子の異常の累積が重要な役割を演じている。遺伝子異常の蓄積を誘発する機構の1つとしてDNA mismatch repair(MMR)systemの欠損が知られており、ヒトMMR遺伝子はこれまでにhMLH1やhMSH2など7種が報告されている。また、MMR欠損細胞はシスプラチン(CDDP)などの化学療法剤に抵抗性を示すことが知られている。しかしながら、大腸癌の化学療法に用いられる多くの抗癌剤に対するMMR欠損腫瘍の感受性並びに化学療法後のMMR欠損腫瘍の出現頻度やどのような化学療法剤によって誘起されるのかは不明である。そこで、MMR欠損細胞の抗癌剤感受性とMMRの生理学的意義の解明を中心に以下の検討を行った。
1)MMR欠損細胞の薬剤感受性
ヒト大腸癌由来細胞株4株2系統の細胞株を用いてclonogenic assayを行い、大腸癌に多用される抗癌剤を中心にそれらの細胞毒性を比較した。その結果、5-FUやirinotecanなどにMMR欠損細胞が抵抗性を示すことならびに感受性に差のない薬剤や欠損細胞に強い細胞毒性を示す臨床応用可能な抗癌剤を見い出した。
2)高感受性の作用機作
MMR欠損細胞がある種の抗癌薬に高感受性を示す理由を明らかにするためにaphidicolinやhydroxyurea等を用いて解析を行ったところ、MMRは細胞周期のDNA replicatlon completion checkpointに深く関与し、MMR機構はアポトーシスを抑制していることを強く示唆する結果を得た。
3)薬剤の迅速なスクリーニング系の開発
感受性試験の迅速化を図るため従来の3分の1の期間で評価可能な大腸菌を用いた測定法を確立した。
4)臨床検体におけるMMR蛋白の有無の検討
大腸癌患者の腫瘍組織の免疫組織化学染色を行い、現在までに数例の非染色検体を見いだしているが、全て初発例であった。再発症例については今後の検討課題となった。
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