新しいステロイド・Xenobiotics代謝調節機構の解明

• 研究課題/領域番号: 12671601
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 産婦人科学
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 増山 寿 岡山大学, 医学部・附属病院, 助手 (30314678)
• 研究分担者: 水谷 靖司 岡山大学, 医学部・附属病院, 助手 (20294465) ; 平松 祐司 岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教授 (80218817)
• 研究期間 (年度): 2000 – 2001
• 研究課題ステータス: 完了 (2001年度)
• 配分額: 3,100千円 (直接経費: 3,100千円); 2001年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円); 2000年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
• キーワード: pregnane X receptor / cytochrome P450 / steroidogenesis / nuclear receptor / xenobiotics / degradation / SUG1 / 核内レセプター

研究概要

新たな核内レセプターPregnane X Receptor(PXR)は,リガンドとして複数のステロイドホルモンProgesterone, Dexamethasone, Pregnenolonの他に薬剤などのxenobioticsが知られxenobiotics受容体の一つと考えられている.この受容体の標的遺伝子としては様々な薬剤や内因性のステロイドホルモンを代謝する酵素(CYP3A)が報告されており,PXRを介した新たなステロイドやxenobioticsの代謝調節機構の存在が示唆されている.我々は,本研究において以下の研究結果を得た.まずPXRはそのtarget geneとしてステロイド代謝に重要な役割を持っているCYP3Aの発現を制御しており,高ステロイドホルモン状態である妊娠後期の母体血清中のプロゲステロン濃度でPXRを介した転写が誘導され,妊娠後期にかけて母体肝臓でのPXRの発現が増加したことからPXR-CYP3A系が高ステロイドホルモン状態である妊娠中のステロイドホルモン調節機構の一役を担っていると考えられた.言い換えれば妊娠中の内因性ステロイドホルモン過剰状態から母児を守る防御機構の役割を担っている可能性を示唆している.次にいくつかのEDCがPXRを介した転写を誘導することからEDCの作用機序の一つとして従来知られているエストロゲンレセプターなどの核内受容体に結合する直接的作用の他にPXRを介してステロイド代謝に影響する間接的作用の可能性を示している.またこの転写制御も他の核内受容体と同じようにcoactivator、が関与していると考えられた.さらにPXRは他の核内受容体同様にProteasomeによりturnoverは制御されていると考えられ,EDCはPXR-SUG1結合を誘導せず,PXR蛋白分解を阻害したことから,EDCはPXRのupregulationを介して内分泌機能へ影響を及ぼしている可能性が示唆された.

研究成果

• [文献書誌] H.Masuyama, Y.Hiramatsu, T.Kudo, et al.: "Endocrine Disrupting Chemicals Phthalic Acid and Nonylphenol Activate Pregnane X Receotor-mediated Transcription"Molecular Endocrinology. 14. 421-428 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Y.Hiramatsu, H.Masuyama, T.Kudo, et al.: "Streptozotocin-induced Diabetic Pregnant Rats Exhibit the Signs and Symptoms Mimicking Preeclampsia"Metabolism. 49. 853-857 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 増山 寿, 工藤尚文: "新しい核内受容体であるPregnane X receptorの妊娠中及び内分泌攪乱作用における役割"生活と環境. 46. 43-48 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] H.Masuyama, Y.Hiramatsu, T.Kudo, et al.: "The Expression of pregnane X receptor and its target gene, cytochrome P450 3A1, in Perinatal Mouse"Molecular and Cellular Endocrinology. 172. 47-56 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 増山 寿, 平松祐司, 工藤尚文: "プロゲステロン-最近の話題 新しい核内受容体Pregnane X Receptor(PXR)"Hormone Frontier in Gynecology. 8. 365-372 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Hisashi Masuyama, Hideshi Inoshita, Yuji Hiramatsu, Takafumi Kudo: "Ligands have various potential effects on the degradation of pregnane X receptor by proteasome"Endocrinology. 143. 55-61 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] H. Masayama, Y. Hiramatsu, M . Kunitomi, T. Kudo, P.N. MacDonald: "Endocrine Disrupting Chemicals Phthalic Acid and Nonylphenol Activate Pregnane X Receptor-mediated Transcription."Mol Endocrinol. 14. 421-428 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Y. Hiramatsu, H. Masuyama, Y. Mizutani, T. Kudo, N. Oguni, Y. Oguni: "How to Reduce the Delivery of Heavy-For-Dates Infants ; Their Backgrounds and Relationship with Gestational Diabetes."J Obstet Gynecol Res. 26. 193-198 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] G. Ishihara, Y. Hiramatsu, H. Masuyama, T. Kudo: "Streptozotocin-induced Diabetic Pregnant Rats Exhibit the Signs and Symptoms Mimicking Preeclampsia."Metabolism. 49. 853-857 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] H. Masuyama, Y. Hiramatsu, Y. Mizutani, H Inoshita,T. Kudo: "The Expression of pregnane X receptor and its target gene, cytochrome P450 3A1, in Perinatal Mouse."Mol Cell Endocrinol. 172. 47-56 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Y. Mimura, M. Kishida, H. Masuyama, N. Suwaki, J. Kodama, F. Otsuka, H. Kataoka, T. Yamauchi, T. Ogura, T. Kudo, H. Makino: "Coexistence of Graves' disease and Struma Ovari i: Case Report and literatureReview."Endocrine J. 48. 255-260 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Hisashi Masuyama, Hideshi Inoshita, Yuji Hiramatsu, Takafumi Kudo: "Ligands have various potential effects on the degradation of pregnane X receptor by proteasome."Endocrinology. 143. 55-61 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] H.Masuyama, Y.Hiramatsu, T.Kudo, et al.: "Endocrine Disrupting Chemicals Phthalic Acid and Nonylphenol Activate Pregnane X Receptor-mediated Transcription"Molecular Endocrinology. 14. 421-428 (2000)
• [文献書誌] Y.Hiramatsu, H.Masuyama, T.Kudo, et al.: "Streptozotocin-induced Diabetic Pregnant Rats Exhibit the Signs and Symptoms Mimicking Preeclampsia"Metabolism. 49. 853-857 (2000)
• [文献書誌] 増山 寿, 工藤尚文: "新しい核内受容体であるPregnane X rcceptorの妊娠中及び内分泌攪乱作用における役割"生活と環境. 46. 43-48 (2001)
• [文献書誌] H.Masuyama, Y.Hiramatsu, T.Kudo, et al.: "The Expression of pregnane X receptor and its target gene, cytochrome P450 3A1, in Perinatal Mouse"Molecular and Cellular Endocrinology. 172. 47-56 (2001)
• [文献書誌] 増山 寿, 平松祐司, 工藤尚文: "プロゲステロン-最近の話題-新しい核内受容体Pregnane X Receptor(PXR)"Hormone Frontier in Gynecology. 8. 365-372 (2001)
• [文献書誌] Hisashi Masuyama, Hideshi Inoshita, Yuji Hiramatsu, Takafumi Kudo: "Ligands have various potential effects on the degradation of pregnane X receptor by proteasome"Endocrinology. 143. 55-61 (2002)
• [文献書誌] H.Masuyama,Y.Hiramatsu,T.Kudo, et al: "Endocrine Disrupting Chemicals Phthalic Acid and Nonylphenol Activate Pregnane X Receptor-mediated Transcription"Molecular Endocrinology. 14. 421-428 (2000)
• [文献書誌] Y.Hiramatsu,H.Masuyama,T.Kudo, et al: "Streptozotocin-induced Diabetic Pregnant Rats Exhibit the Signs and Symptoms Mimicking Preeclampsia"Metabolism. 49. 853-857 (2000)
• [文献書誌] 増山寿,水谷靖司,平松祐司 他: "新しいステロイド,Xenobiotics代謝調節機構の解明"産婦人科の治療. 82. 103 (2001)
• [文献書誌] H.Masuyama,Y.Hiramatsu,T.Kudo, et al: "The Expression of pregnane X receptor and its target gene, cytochrome P450 3A1, in Perinatal Mouse"Molecular and Cellular Endocrinology. 172. 47-56 (2001)