希少微量生物活性天然物の効率的エナンチオ制御合成による絶対構造決定

• 研究課題/領域番号: 12672061
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 化学系薬学
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 砂塚 敏明 北里大学, 北里生命科学研究所, 助教授 (30226592)
• 研究分担者: 大村 智 北里大学, 北里研究所, 所長 (90050426)
• 研究期間 (年度): 2000 – 2002
• 研究課題ステータス: 完了 (2002年度)
• 配分額: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円); 2002年度: 800千円 (直接経費: 800千円); 2001年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
• キーワード: 微量天然物 / マジンドリン / インターロイキン6 / 不斉合成 / 不斉リガンド / 立体選択的 / 短工程 / エナンチオ選択的 / IL-6 / リガンド / 大量合成 / 生物活性 / 絶対構造決定 / 全合成 / 効率的 / エナンチオ制御 / 生物活性天然物 / 鍵化学物質

研究概要

北里研究所で発見された希少徴量生物活性天然物であるIL-6活性阻害剤マジンドリンAおよびBは、特異な3a-ヒドロキシフロインドリン骨格にジケトシクロペンテン部分がメチレン鎖で架橋した特徴的な構造を有している。我々は始めに、絶対配置を決定する目的で、すべての立体具性体の作り分け可能な不斉全合成ルートの開発を行い、初の全合成を達成した。両鏡像体を合成することにより、マジンドリンAおよびBの絶対構造を決定出来た。そして最近、我々は大量合成に適した、より短工程で高立体選択的な第2世代の全合成ルートの開発に成功した。この第2世代の全合成における鍵反応は、最初の全合成過程で見つけた不斉酸化環化反応により容易に得られるキラルな3a-ヒドロキシフロインドリン分子を不斉リガントとして用い、キレーション効果を利用した立体選択的アシル化反応である。すなわち、ジケトシクロペンテン環上の4級炭素の選択的構築を、光学活性な3a-ヒドロキシフロインドリンから導いたエステル体を用い、3a-ヒドロキシフロインドリン部分と金属によるキレーション構造を形成することにより、酸クロライドとの反応面を制御したものである。そして、更にもう一つの鍵反応は、ジケトシクロペンテン部分をアリルシランを用いた分子内アシル化反応により一挙に構築する反応であり、計9ステップ、総収率はマジンドリンAが16%、Bが19%と短行程かつ高立体選択的な全合成ルートの確立に成功した。

研究成果

• [雑誌論文] Total Syntheses of the AchE Inhibitors (±)-Arisugacius F and G (2003)
  • 著者名/発表者名: 砂塚敏明
  • 雑誌名: Journal of Autibiotics 56 ページ: 730-733
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Total Synthesis of the AchE Inhibitors (±)-Arisugacins F and G (2003)
  • 著者名/発表者名: Handa, M., Sunazuka, T., Sugawara, M., Harigaya, Y., Omura, S.
  • 雑誌名: J.Antibiot. 56 ページ: 725-726
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A Short Total Synthesis of (+)-Madindoline A and B (2002)
  • 著者名/発表者名: 砂塚敏明
  • 雑誌名: Organic Letters 4 ページ: 501-503
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The First Total Synthesis of (±)Arisugacin A,A Potent, Orally Inbibitor of Acetylcholinesterase (2002)
  • 著者名/発表者名: 砂塚敏明
  • 雑誌名: Organic Letters 4 ページ: 367-369
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A Short Total Synthesis of (+)-Madindoline A and B (2002)
  • 著者名/発表者名: Sunazuka, T., Hirose, T., Shirahata, T., Yamamoto, D., Harigaya, Y., Kuwajima, I., Omura., S.
  • 雑誌名: Organic Letters. 4 ページ: 501-503
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The First Total Synthesis of (±)Arisugacin A, A Potent, Orally Inhibitor of Acetylcholinesterase (2002)
  • 著者名/発表者名: Sunazuka, T., Handa, M., Nagai, K., Shirahata, T., Otoguro, K., Harigaya, Y., Kuwajima, I., Omura, S.
  • 雑誌名: Organic Letters. 4 ページ: 367-369
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Convergent Synthesis of Arisugacin Skekleton and Their Acetylcholinesterase Inhibitor (2001)
  • 著者名/発表者名: 砂塚敏明
  • 雑誌名: Journal of Antibiotics 54 ページ: 382-385
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Determination of Absolute Stereochemistries of Arisugacin F, and Territrem B (2001)
  • 著者名/発表者名: 砂塚敏明
  • 雑誌名: Journal of Antibiotics 54 ページ: 386-391
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Convergent Synthesis of Arisugacin Skekleton and Their Acetylcholinesterase Inhibitor (2001)
  • 著者名/発表者名: Sunazuka, T., Handa, M., Nagai, K., Kimura, R., Shirahata, T., Tian, Z-M., Otoguro, K., Harigaya, Y., Omura, S.
  • 雑誌名: J.Antibiotics. 54 ページ: 382-385
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Otoguro, K., Harigaya, Y., and Omura, S. (2001)
  • 著者名/発表者名: Sunazuka, T., Handa, M., Nagai, K., Kimura, R., Shirahata, T., Tian, Z-M.
  • 雑誌名: Determination of Absolute Stereochemistries of Arisugacin F, and Territrem B 54 ページ: 386-391
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Arisugacins C and D. Novel Acetylcholinesurase inhibitors aad Their Related Novel Matabolites (2000)
  • 著者名/発表者名: 砂塚敏明
  • 雑誌名: Journal of Antibiotics 53 ページ: 52-60
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Total Synthesis of (+)-Madindoline A and (-)-Madindoline B, Potent Inhibitors of Interleukin 6 (2000)
  • 著者名/発表者名: 砂塚敏明
  • 雑誌名: Journal of American Chemistry Society 122 ページ: 2122-2123
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Arisugacins C and D, Novel Acetylcholinesterase inhibitors and Their Related Novel Matabolites (2000)
  • 著者名/発表者名: Otoguro, K., Sunazuka, T., Omura, S.
  • 雑誌名: J.Antibiotics 53 ページ: 52-60
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Total Synthesis of (+)-Madindoline A and (-)-Madindoline B, Potent Inhibitors of Interleukin 6 (2000)
  • 著者名/発表者名: Sunazuka, T., Hirose, T., Shirahata, T., Harigaya, Y., Hayashi, M., Komiyama, K., Omura, S.
  • 雑誌名: J.Am.Chem.Soc. 122 ページ: 2122-2123
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] 砂塚 敏明: "The First Total Synthesis of (+)-Arisugacin A"Organic Letters. 4. 367-369 (2002)
• [文献書誌] 砂塚 敏明: "A Short Total Synthesis of (±)-Madindoline A and B"Organic Letters. 4. 501-503 (2002)
• [文献書誌] 砂塚敏明: "Total Syuthesis of (t)-Madindoline A and C-O-B"J.A.C.S. 122. 2122-2123 (2000)
• [文献書誌] 砂塚敏明: "A short total Syuthesis of (t)-Madindoline A and B"Org.Leff. 4. 501-503 (2002)
• [文献書誌] 砂塚敏明: "Total Synthesis of (t)-Madindoline A and B Potent Inhibitors of Interleakin 6 Determination of the Relative and Absolute Configulations"J.Am.Chem.Soc.. 122. 2122-2123 (2000)