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高血糖による血管リモデリング修飾機構におけるアルドース還元酵素の関与

研究課題

研究課題/領域番号 12672209
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 応用薬理学・医療系薬学
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

東 洋  東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 助教授 (20134736)

研究分担者 尾林 聡  東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (10262180)
辻井 俊彦  独協医科大学, 医学部, 助教授 (90217307)
研究期間 (年度) 2000 – 2001
研究課題ステータス 完了 (2001年度)
配分額 *注記
2,900千円 (直接経費: 2,900千円)
2001年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
2000年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
キーワードアルドース還元酵素 / 内膜肥厚の増悪 / 内因性NOS阻害物質 / エンドセリン-1 / 高血糖 / 一酸化窒素 / ポリオール経路 / ソルビトール / aldose reductase inhibitor (ARI) / 内膜肥厚 / 内膜剥離術 / endothelin-1 / alloxan / polyol pathway
研究概要

ヒト子宮動脈16標本についてcyclic GMP基礎産生量を測定したところ、2.0-16.1 pmol/mg proteinの高値を示す8例(第1群)と0-1.0 pmol/mg proteinの低値を示す8例(第2群)とに分類出来た。この二群について以下の3つのパラメーターを比較した。すなわち、アセチルコリン刺激時の正味cyclic GMP産生量は第1群において有意に多く、内皮細胞中NOS阻害物質(L-NMMA+ADMA)濃度ならびに血管壁エンドセリン-1含量はいずれも第2群において有意に高かった。第1群の全ての標本が組織学的にほぼ正常であったのに対して、第2群の標本では中等度から高度の内膜肥厚が観察された。追加した19標本を含む35標本について解析した結果、内膜肥厚の程度と内皮細胞中NOS阻害物質濃度との間、内皮細胞中NOS阻害物質濃度と血管壁エンドセリン-1含量との間、血管壁エンドセリン-1含量と内膜肥厚の程度との間にはそれぞれ正相関が認められた。すなわち、内皮細胞中NOS阻害物質濃度および/または血管壁エンドセリン-1含量の増加につれて内膜肥厚が増悪することが示された。内皮細胞中にNOS阻害物質が蓄積するとNO産生は低下し、血管壁エンドセリン-1含量の増加を招き、そのために内膜肥厚が発症・進展することが示唆された。
アロキサン(100mg/kg)一回静注12週後の高血糖ウサギと同容量の生食のみを静注した週齢の一致した対照ウサギとを用い、一側総頸動脈に内皮剥離術を施行した。4週経過後にウサギを屠殺し、以下の実験に供した。なお、アルドース還元酵素の選択的阻害剤であるフィダレスタットの影響を観察する場合には内皮剥離術施行1週前から4週後にわたる5週間、飲料水に混ぜて投与した(3mg/kg/220ml//day)。内皮剥離術施行4週後には明らかな内膜肥厚が観察され、この内膜肥厚は高血糖によって有意に増悪した。この増悪は再生内皮細胞中NOS阻害因子の蓄積促進、再生内皮細胞によるNO産生低下亢進ならびに血管壁エンドセリンの蓄積促進を伴っていた。また、腹部大動脈内皮細胞中ソルビトール含量は高血糖群において著明に増加していた。これら高血糖に伴う変化は何れもアルドース還元酵素の選択的阻害剤であるフィダレスタットによって抑制された。以上の事実から、アロキサン誘発高血糖ウサギでの内膜肥厚増悪にポリオール経路活性化の関与が示唆された。

報告書

(3件)
  • 2001 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2000 実績報告書
  • 研究成果

    (19件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (19件)

  • [文献書誌] Suzuki H.Tamaoki S, Goto M, Azuma H: "Role of iNOS during the course of neointimal formation in the rabbit carotid artery after endothelial dsenudation"Japanese Journal of Pharmacology. 82(Suppl.I). 52 (2000)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Goto M, Masuda H, Azuma H: "ET-1 augments the inhibition of NO generation with L-NMMA in rabbit arterial strips by increasing L-NMMA uptake"Japanese Journal of Pharmacology. 82(Suppl.I). 63 (2000)

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  • [文献書誌] Obayashi S, Beppu M, Aso T, Goto M, Azuma H: "17β-Estradiol increases nitric oxide and prostaglandin I_2 production by cultured human uterine arteries only in histoloically normal specimens"Journal of Cardiovascular Pharmacology. 38. 240-249 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Goto M, Yamauchi Y, Azuma H: "Accelerated intimal hyperplasia with hyperglycemia and its modification by an aldose reductase inhibitor"Japanese Journal of Pharmacology. 85(Suppl.I). 60 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Beppu M, Obayashi S, Aso T, Goto M, Azuma H: "Endogenous nitric oxide synthase inhibitors in endothelial cells, endothelin-1 within the vessel wall, and intimal hyperplasia in perimenopausal human uterine arteries"Journal of Cardiovascular Pharmacology. 38. 192-200 (2002)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Masuda H, Okano T, Kihara K, Azuma H, Tsujii T: "Accumulated endogenous NOS inhibitors, decreased NOS activity and impaired cavernosal relaxation with ischemia"Japanese Journal of Pharmacology. 88(Suppl.I). 248 (2002)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hiroyuki SUZUKI, Satoru TAMAOKI, Moritaka GOTO & Hiroshi AZUMA: "Role of iNOS during the course of neointima formation in the rabbit carotid artery after endothelial denudation"Japanese Journal of Pharmacology. 82(Suppl. I). 52 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Moritaka GOTO, Hiroshi Masuda & Hiroshi AZUMA: "ET- 1 augments the inhibition of NO generation with L-NMMA in rabbit arterial strips by increasing L-NMMA uptake"Japanese Journal of Pharmacology. 82(Suppl. I). 63 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] : Satoshi OBAYASHI, Masashi BEPPU, Takeshi ASO, Moritaka GOTO & Hiroshi AUMA: "17β-Estradiol increases nitric oxide and prostaglandin I_2 production by cultured human uterine arteries only in histologically normal specimens"Journal of Cardiovascular Pharmacology. 38. 240-249 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Moritaka GOTO, Yukinao YAMAUCHI & Hiroshi AZUMA: "Accelerated intimal hyperplasia with hyperglycemia and its modification by an aldose reductase inhibitor"Japanese Journal of Pharmacology. 85(Suppl. I). 60 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Masashi BEPPU, Satoshi OBAYASHI, Takeshi ASO, Moritaka GOTO & Hiroshi AZUMA: "Endogenous nitric oxide synthase inhibitors in endothelial cells, endothelin-1 within the vessel wall, and intimal hyperplasia in perimenopausal human uterine arteries"Journal of Cardiovascular Pharmacology. 39. 192-200 (2002)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hitoshi MASUDA, Tetsuo OKUNO, Kazunori KIHARA, Hiroshi AZUMA & Toshihiko TSUJII: "Accumulated endogenous NOS inhibitors, decreased NOS activity and impaired cavernosal relaxation witn ischermia"Japanese Journal of Pharmacology. 88(Suppl. I). 248 (2002)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Goto M, Yamauchi Y, Azuma H: "Accelerated intimal hyperplasia with hyperglycemia and its modification by an aldose reductase inhibitor"Japanese Journal of Pharmacology. 85(Suppl.I). 60 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Beppu M, Obayashi S, Aso T, Goto M, Azuma H: "Endogenous nitric oxide synthase inhibitors in endothelial cell, endothelin-l within the vessel wall, and intimal hvperplasia in perimenopausal human uterine arteries"Journal of Cardiovascular Pharmacology. 39. 192-200 (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Masuda H, Okuno T, Kihara K, Azuma H, Tsujii T: "Accumulated endogenous NOS inhibitors, decreased NOS activity and impaired cavernosal relaxation with ischemia"Japanese Journal of Pharmacology. 88(Suppl.I). 248 (2002)

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      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Suzuki H,Tamaoki S,Goto M & Azuma H: "Role of iNOS during the course of neointimal formation in the rabbit carotid artery after endothelial denudation."Japanese Journal of Pharmacology. 82(SuppL I). 52P (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Goto M,Masuda H & Azuma H: "ET-1 augments the inhibition of NO generation with L-NMMA in rabbit arterial strips by increasing L-NMMAuptake"Japanese Journal of Pharmacology. 82(SuppL I). 63P (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Beppu M,Obayashi S,Aso T,Goto M & Azuma H: "Active role of decreased NO production for increase in ET-1 and occurrence of atherosclerosis in human uterine arteries."Japanese Journal of Pharmacology. 82(SuppL I). 191P (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Goto M,Yamauchi Y & Azuma H: "Accelerated intimal hyperplasia with hyperglycemia and its modification by an aldose reductase inhibitror"Japanese Journal of Pharmacology. 82(SuppL I)(in Press). (2001)

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公開日: 2000-04-01   更新日: 2016-04-21  

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