| 研究課題/領域番号 |
12672215
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 研究分野 |
応用薬理学・医療系薬学
|
|---|
| 研究機関 | 岡山大学 |
|---|
研究代表者 |
檜垣 和孝 岡山大学, 薬学部, 助教授 (60284080)
|
|---|
| 研究分担者 |
大河原 賢一 岡山大学, 大学院・自然科学研究科, 助手 (30291470)
木村 聰城郎 岡山大学, 薬学部, 教授 (10025710)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2000 – 2001
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2001年度)
|
| 配分額 *注記 |
4,000千円 (直接経費: 4,000千円)
2001年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
2000年度: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円)
|
|---|
| キーワード | enteric nerve system / 消化管吸収 / oligopeptide transporter / 吸収促進 / cephalexin / P-glycoprotein / 5-HT / quinidine / 消化管分泌 / serotonin(5-HT) / p-chlorophenylalanine / Voltage-clamp / Western blot / 単純拡散 / アドレナリン作動性神経系 / epinephrine |
|---|
| 研究概要 |
小腸には、中枢神経系とは独立したEnteric nerve system(ENS)が存在し、このENSが小腸の運動性や、水・電解質等の吸収を司っていることが知られている。しかしながら、ENSの薬物吸収挙動に及ぼす影響について検討した例は極めて少なく、現在、我々はその系統的な解析を進めている。その結果、受動拡散により吸収される薬物については、アドレナン作動性神経系の亢進により吸収抑制が、コリン作動性神経系の亢進により吸収促進が起こることを明らかにした。今回は、特殊輸送系を介した薬物吸収及び分泌へのこれら神経系の影響を検討することを目的として、まずβ-lactam系抗生物質などの輸送を担っていることの知られているoligopeptide transporter PEPT1に着目し、その典型的な基質のひとつであるcephalexin(CEX)の吸収に及ぼすENSの影響を検討した。その結果、非選択的なアドレナリン受容体作動薬であるepinephrineは、ラットin situ吸収実験およびヒト大腸癌由来細胞Caco-2を用いたin vitro透過実験において、CEXの吸収を促進させることが明らかとなった。このepinephrineの作用は、受容体を介するものであることがin situ吸収実験より、また上皮細胞への直接作用を含んだものであることが、Caco-2を用いた検討から示された。また、やはりPEPT1の典型的な基質のひとつであるglycylsarcosine(Gly-Sar)の共存が、epinephrineによるCEXの促進作用を消失させ、むしろGly-Sar共存下でのCEXの透過性を抑制する傾向を示した。この結果は、epinephrineがPEPT1活性を亢進させることによりCEXの吸収を増大させていること、また受動拡散による吸収を抑制していることを示している。また、α_2-受容体選択的作動薬であるclonidineが、上記のepinephrineによる作用に極めて類似した効果を示したことから、epinephrineの作用がα_2受容体を介するものである可能性が示唆された。次いで、比較的脂溶性の高い有機カチオン性薬物を管腔内に分泌することの知られているP-glycoprotein(P-gp)へのENSの影響を検討した。ここでは、消化管の機能に深く関わっていることの知られているneurotransmitterである5-HTの影響を検討した。5-HTの生合成阻害剤P-chlorophenylalanineによる前処理により5-HTを枯渇させたところ、P-gpの基質であるquinidineの吸収、分泌がともに亢進したが、分泌方向の膜透過の方がより亢進していた。そこで、verapamilによる阻害実験や、volgage-clamp法による検討の結果、transcellular routeを介するverapamil-sensitiveな機構、即ち、P-gpによる分泌が亢進していることが明らかとなった。
|
