| 研究課題/領域番号 |
12680763
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
神経化学・神経薬理学
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| 研究機関 | 久留米大学 |
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研究代表者 |
西 昭徳 久留米大学, 医学部, 教授 (50228144)
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| 研究分担者 |
東 英穂 久留米大学, 医学部, 講師 (10098907)
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| 研究期間 (年度) |
2000 – 2001
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| 研究課題ステータス |
完了 (2001年度)
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| 配分額 *注記 |
3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
2001年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
2000年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
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| キーワード | 線条体 / ドーパミン / 細胞内情報伝達系 / リン酸化 / DARPP-32 / Cdk5 / 線条件 |
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| 研究概要 |
線条体ではドーパミンにより制御される蛋白DARPP-32(dopamine-and cAMP-regulated phosphoprotein of Mr 32kDa)が選択的に発現している。DARPP-32はプロテインキナーゼA(PKA)によりThr34残基がリン酸化されるとプロテインフォスファターゼ1(PP-1)活性抑制蛋白として作用する。一方、DARPP-32は神経型サイタリン依存性キナーゼ(Cdk5)によってThr75残基がリン酸化され、Thr75残基リン酸化DARPP-32はPKA抑制蛋白と作用する。線条体神経細胞においてドーパミンD1レセプターを介するPKAシグナルはThr75残基リン酸化DARPP-32により抑制的に調節を受けており、Cdk5によるDARPP-32リン酸化調節機構の解明はドーパミン細胞内情報伝達系を理解するために極めて重要である。本研究では、主としてドーパミンによるDARPP-32/Thr75残基リン酸化調節機構の解析を行った。ドーパミンD1レセプターは、PKA活性化を介してThr75残基リン酸化レベルを低下させた。薬理学的解析で、PKAはプロテインフォスファターゼ2A(PP-2A)を活性化しThr75残基脱リン酸化過程を促進することが明らかになった。現在、PKAによるPP-2A活性メカニズムを解析中である。総括すると、線条体神経細胞では"PKA活性化はPP-2AによるDARPP-32/Thr75残基脱リン酸化の促進を介してPKA抑制系を取り除き、PKA基質をより効率良くリン酸化する"というドーパミンD1シグナル増幅機構が機能していることが示唆された。
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