てんかんラットNERにおける複数の病態発症関連遺伝子座を標的にした対照系統の作出

• 研究課題/領域番号: 12680810
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験動物学
• 研究機関: 北海道大学 (2002-2003); 京都大学 (2000-2001)
• 研究代表者: 北田 一博 北海道大学, 先端科学技術共同研究センター, 助教授 (70263093)
• 研究分担者: 芹川 忠夫 京都大学, 医学研究科, 教授 (30025655)
• 研究期間 (年度): 2000 – 2003
• 研究課題ステータス: 完了 (2003年度)
• 配分額: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円); 2003年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2002年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2001年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2000年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
• キーワード: てんかん / 疾患モデル / NER / 遺伝解析 / コンジェニック動物 / 疾患モデル動物 / コンジェニック系統 / 対照系統

研究概要

NERラットは、本邦の野田らが作出したてんかんモデル動物であり、ほぼ全例で全般性強直間代発作Generalized tonic clonic seizure (GTC)を自然発症する。しかも、中枢神経系に顕著な病変が認められず、また繁殖が容易であることから、これまでのてんかんモデルラットにはない優れた特性を保有している。しかしながら、このラットはクローズドコロニー系のCrj : Wistarラットに由来する近交系であるため、現在のところ厳密な対照系統が存在しない。そこで本研究では、GTCの発症に関わると想定される第1染色体上と第5染色体上の2つの原因遺伝子座を標的とすることによって、F344/Nと遺伝背景が同一なGTC高発症系統、およびNERと遺伝背景が同一なGTC低発症系統の確立を企画した。
N12F2世代のF344.NER-ner1^<NER>/ner1^<NER>、N11F2世代のF344.NER-ner3^<NER>/ner3^<NER>について、1年間経過観察を行ったところ、GTCの自然発症は観察されなかった。逆に、N10F2世代のNER.F344-ner1^<F344>/ner1^<F344>、N11世代のNER.F344-ner3^<F344>/ner3^<NER>(ner3遺伝子座についてヘテロ型)について、1年間経過観察を行ったところ、GTCの自然発症が観察された。当初の遺伝解析により、NERにおけるGTC発症はner1遺伝子座とner3遺伝子座のエピスタシス効果により引き起こされると推測されていたが、今回の結果はそれを実験的に支持するものである。したがって、今後、両方の遺伝子座をダブルに持つコンジェニック系統を作出することにより、厳密な対照系統が作製できるものと期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Involvement of Ca2+ Channels in abnormal excitability of hippocampal CA3 pyramidal cells in Noda epileptic rats (2003)
  • 著者名/発表者名: Kiura, Y.ら
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 91(2) ページ: 137-144
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Identification and distribution of aspartoacylase in the postnatal rat brain (2003)
  • 著者名/発表者名: Klugmann, M.ら
  • 雑誌名: Neuroreport 14(14) ページ: 1837-1840
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Activation by N-acetyl-L-aspartate of acutely dissociated hippocampal neurons in rats via metabotropic gluamate receptors (2003)
  • 著者名/発表者名: Yan, H-D.ら
  • 雑誌名: Epilepsia 44(9) ページ: 1153-1159
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Identification and distribution of aspartoacylase in the postnatal rat brain. (2003)
  • 著者名/発表者名: Klugmann, M., Symes, CW., Klaussner, BK., Leichitlein, CB., Serikawa, T., Young, D., During, MJ
  • 雑誌名: Neuroreport. 14(14) ページ: 1837-1840
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Activation by N-acetyl-L-aspartate of acutely dissociated hippocampal neurons in rats via metabotropic gluamate receptors. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yan, H-D., Ishihara K., Serikawa, T., Sasa, M.
  • 雑誌名: Epilepsia. 44(9) ページ: 1153-1159
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Involvement of Ca^<2+> Channels in abnormal excitability of hippocampal CA3 pyramidal cells in Noda epileptic rats. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kiura, Y., Hanaya, R., Serikawa, T., Kurisu, K., Sakai, N., Sasa, M.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 91 ページ: 137-144
  • NAID: 130000073715
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kiura, Y.: "Involvement of Ca2+ Channels in abnormal excitability of hippocampal CA3 pyramidal cells in Noda epileptic rats"J Pharmacol Sci. 91(2). 137-144 (2003)
• [文献書誌] Klugmann, M.: "Identification and distribution of aspartoacylase in the postnatal rat brain"Neuroreport. 14(14). 1837-1840 (2003)
• [文献書誌] Yan, H-D.: "Activation by N-acetyl-L-aspartate of acutely dissociated hippocampal neurons in rats via metabotropic gluamate receptors"Epilepsia. 44(9). 1153-1159 (2003)
• [文献書誌] Kuwamura M: "The myelin vacuolation (mv) rat with a null mutation in the attractin gene"Lab Invest.. 82(10). 1279-1286 (2002)
• [文献書誌] Baslow, M.H.: "The effects of lithium chloride and other substances on levels of brain N-acetyl-L-aspartic acid in canavan disease-like rats"Neurochem Res.. 27(5). 403-406 (2002)
• [文献書誌] Yokoi, N.: "Cblb is a major susceptibility gene for rat type 1 diabetes mellitus"Nature Genet.. 31(4). 391-394 (2002)
• [文献書誌] Seki, T: "Adenoviral gene transfer of aspartoacylase into the tremor rat, a genetic model of epilepsy, as a trial of gene therapy for inherited epileptic disorder"Neuroscience Lett.. 328(3). 249-252 (2002)
• [文献書誌] Nakane, Y: "A novel mutation vf causing abnormal vacuoles in the central nervous system maps on rat chromosome 8"Exp Anim.. 51(2). 149-155 (2002)
• [文献書誌] Nakane, Y: "Comparative mapping of 31 rat genes"Exp Anim.. 51(1). 109-111 (2002)
• [文献書誌] Kuramoto, T. et al.: "Attractin/Mahogany/Zitter plays a critical role in myelination of the central nervous system"Proc Natl Acad Sci USA. 98(2). 559-564 (2001)
• [文献書誌] Gunn, T.M.et al.: "Molecular and Phenotypic Analysis of Attractin Mutant Mice"Genetics. 158(4). 1683-1695 (2001)
• [文献書誌] Nakane, Y. et al.: "Comparative mapping of 31 rat genes"Exp Anim. 51(1). 109-111 (2002)
• [文献書誌] Baslow.M.et al.: "The effect of lithium chloride and other substances on levels of brain N-acethyl-L-asparatic acid in Canavan disease-like rats"Neurochem. Res.. (In press).
• [文献書誌] Maihara,T.,Noda,A.,Yamazoe,H., et al: "Chromosomal mapping of genes for epilepsy in NER : a rat strain with tonicclonic seizures."Epilepsia. 41(8). 789-790 (2000)
• [文献書誌] Kuramoto,T.,Kitada,K.,Inui,T., et al.: "Attractin/Mahogany/Zitter plays a critical role in myelination of the central nervous system."Proc Natl Acad Sci USA. 98(2). 559-564 (2001)
• [文献書誌] Kitada,K.,Voigt,B.,Kondo,Y.and Serikawa,T.: "An integrated rat genome map based on genetic and cytogenetic data."Exp Anim. 49. 119-126 (2000)
• [文献書誌] Kitada,K.,Akimitsu,T.,Shigematsu,Y., et al.: "Accumulation of N-acetyl-L-aspartate in the brain of the tremor rat, a mutant exhibiting absence-like seizure and spongiform degeneration in the central nervous system."J.Neurochem. 74. 2512-2519 (2000)
• [文献書誌] Yokoi,N.,Shimizu,S.,Ishibashi,K., et al.: "Genetic mapping of the rat mutation creeping and evaluation of its positional candidate gene reelin."Mamm Genome. 11. 111-114 (2000)