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本研究では、抹消での免疫寛容に重要な役割を担うTGF-β1産生能を有する調節性(Tr)細胞の分化誘導機構、及びT細胞からのTGF-β1産生機構についての解析目的としている。TGF-β1産生T細胞クローンの樹立や維持が困難であること、さらに現在の技術ではTGF-β1の検出感度が悪いなどの理由により、Tr細胞の分化制御機構やT細胞におけるTGF-β1遺伝子発現の分子機構の解明を難しくしている。TGF-β1プロモーターの制御化でgreen fluorescence protein(GFP)を発光するノックインマウスは、GFPの蛍光を追跡することによってin vivo及びin vitroでのTGF-β1産生T細胞の分化や誘導の様子を容易にモニターできるシステムとして有用である。昨年度に成功したマウスゲノムライブラリーよりTGF-β1のプロモーター領域およびエクソン1を含む領域を用いてノックインマウスを作製し、キメラマウスを得ている。キメラマウスの解析の結果、GFPの発光がTCR刺激によって制御されることが分かり、germline transmissionを現在確認中である。また、IL-4 receptorからのシグナル伝達経路に関与している重要な分子の一つであるSTAT6に注目し、この分子とTGF-β1産生誘導機構との関係の検討を行った。IL-4によるTGF-β1産生の促進にはSTAT6に非依存的な経路が存在すること、およびIL-4はTGF-β1プロモーターの活性化には関与せずTGF-β1産生細胞の増殖を促進している可能性を明らかにしている。さらに、TCRシグナルとTGF-β1産生誘導の関係解析し、TGF-β1遺伝子の発現を抑制的に制御するTCRからのシグナル伝達経路があることを見いだした。
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