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スーパー抗原に特異的なT細胞活性化シグナルの解析

研究課題

研究課題/領域番号 12770162
研究種目

奨励研究(A)

配分区分補助金
研究分野 免疫学
研究機関千葉大学

研究代表者

山崎 晶  千葉大学, 大学院・医学研究院, 助手 (40312946)

研究期間 (年度) 2000 – 2001
研究課題ステータス 完了 (2001年度)
配分額 *注記
2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
2001年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2000年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
キーワードスーパー抗原 / チトクローム / NF-AT / GFP / EMS / TCR / シグナルの解析 / cDNAライブラリー / シグナル伝達
研究概要

スーパー抗原によるT細胞活性化に特異的に関与するシグナル伝達分子の同定
バクテリア内毒素などに代表されるスーパー抗原は、特定のTCR Vβ鎖を有するT細胞を強く活性化することが知られており、細胞内毒素ショックやある種の自己免疫疾患の原因であることも報告されている。ところが、その詳細な活性化シグナル伝達機構は不明である。我々は、チトクロームc特異的マウスT細胞ハイブリドーマ、2B4のvariantを解析する中で、抗原刺激や抗CD3抗体刺激には応答できるが、スーパー抗原に対しては反応できない変異T細胞を樹立した。そこで、この細胞株に欠損しているシグナル伝達経路を同定することを目的として、T細胞活性化に重要な転写因子、NF-ATの認識配列にGFPを連結したレポーター遺伝子を導入し、正常な活性化が起こると蛍光を発する細胞株を樹立した。このクローンにレトロウイルスに組み込んだマウスT細胞cDNAライブラリーを導入し、スーパー抗原刺激に応答して蛍光を発する細胞をソーティングにより回収した。実際、スーパー抗原応答性が回復したクローンが20クローン得られた。それらの細胞より導入された遺伝子をPCRにより取得したところ、複数のクローンから細胞骨格に関与する同一分子のcDNAが得られた。現在その分子とスーパー抗原応答との関連について解析中である。
スーパー抗原によるT細胞活性化を制御する分子の解析
・raftに局在するCbp(Csk binding protein)結合タンパク質として、EBP50をクローニングした。この分子を過剰発現させることにより、Cbp-EBP50-ERM-cytoskeleton結合を介した複合体が増強され、スーパー抗原による活性化を負に制御することが明らかとなった。
・IR S-1ファミリーに属するGab2が、T細胞活性化に伴ってTCRにリクルートされ(LAT-Gadsとの結合を介する)、ZAP-70によってリン酸化を受け、更にPTPaseであるSHP-2と結合することによってTCR鎖の脱リン酸化を促し、実際スーパー抗原によるIL-2産生を負に制御することが明らかとなった。

報告書

(2件)
  • 2001 実績報告書
  • 2000 実績報告書
  • 研究成果

    (5件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (5件)

  • [文献書誌] Tomita, K.: "Cytokine-independent Jak3 activation upon TCR stimulation through direct association of Jak3 and the TCR complex"J. Biol. Chem.. 276. 25378-25385 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Takeuchi, A.: "E2A and HEB activate the pre-TCRα promoter during immature T cell development"J. Immunol.. 167. 2157-2163 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Yamasaki, S.: "Docking protein Gab2 is phosphorylated by ZAP-70 and negatively regulates T cell recepor signaling by recruitment of inhibitory molecules"J. Biol. Chem.. 276. 45175-45183 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Iwashima, M.: "Genetic evidence for Shc requirement in TCR-induced c-Rel nuclear translocation and IL-2 expression"Proc. Natl. Acad. Sci.. (In Press).

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Yamasaki,S.: "A di-leucine in the ubiquitin moiety : possible involvement in ubiquitinnation-mediated endocytosis."J.B.iol.Chem.. 275. 26213-26219 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書

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公開日: 2000-04-01   更新日: 2016-04-21  

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