GATA―1転写因子の機能と血球系転写因子ネットワークの解析

• 研究課題/領域番号: 12770555
• 研究種目: 奨励研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 清水 律子 筑波大学, 基礎医学系, 講師 (40226262)
• 研究期間 (年度): 2000 – 2001
• 研究課題ステータス: 完了 (2001年度)
• 配分額: 2,500千円 (直接経費: 2,500千円); 2001年度: 800千円 (直接経費: 800千円); 2000年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
• キーワード: GATA-1 / 血球型プロモーター / ターゲティングマウス / トランスジェニックマウス / 人工ミニジーン / 血球型ブロモーター / トランスジュニッフマウス / 胚性幹細胞 / 造血系腫瘍

研究概要

転写因子GATA-1は赤芽球系細胞や巨核球,マスト細胞,好酸球などの造血系細胞および精巣のセルトリ細胞に限局して発現し,それぞれに特異的な転写制御を受けている.私たちの研究室ではすでに,GATA-1の血球型プロモーター特異的な遺伝子改変マウスを作成し,GATA-1が赤血球,巨核球の終末分化に必須であることを明らかにしている.GATA-1遺伝子の発現制御領域(G1-HRD)を用いて,GATA-1をトランスジェニック発現させ,GATA-1遺伝子改変マウスの胎生致死回避に成功した.本系を応用して,個体レベルでのGATA-1分子機能ドメインの検討を試みた.その結果,GATA-1の3個の機能ドメインのうち,1)Cフィンガー,Nフィンガーは両方とも胎生致死回避,すなわち,個体レベルでのGATA-1機能に必須である,2)NフィンガーまたはN末端領域のいずれか存在すれば胎児型造血期のGATA-1機能を維持できる,3)成人型造血にはNフィンガーが必須であるが,同細胞系列におけるN末端領域の機能は他のドメインの過剰発現により代償されうること,が明らかになった.またGATA-1の発現制御領域をレポータートランスジェニックマウス法で解析した結果,赤血球特異的なGATA-1の発現には4つのシスエレメントが重要であり,これらを含むシス領域を組み合わせて作成した人工ミニジーンでGATA-1の発現を再現できることを見いだした.

研究成果

• [文献書誌] Kirito, K. et al.: "A functional role of stat 3 in vivo megakariopoiesis"Blood. 99. 102-110 (2002)
• [文献書誌] Shimiz, R. et al.: "In vivo requirements for GATA-1 functional domains during primitive and definitive erythropoiesis"EMBO J.. 20. 5250-5260 (2001)
• [文献書誌] Uchida, M. et al.: "A functional role of mitogen-activated protein kinases, Erkl and Erk2, in the differentiation of a human leukemia cell line UT-7/GM : a possible keyfactor for cell fate determination toward erythroid and megakaryocytic lineages"Int. J. Hematol.. 73. 78-83 (2001)
• [文献書誌] Takahashi, S. et al.: "GATA factor transgenes under GATA-1 locus control rescue germ line GATA-1 mutant deficiencies"Blood. 96. 910-916 (2000)
• [文献書誌] Shimizu, R. et al.: "The dominant negative effect of truncated erythropoietin receptor(EPOR-T) on erythropoietin-induced erythroid differencitaion : possible involvement of EPOR-T in ineffective erythropoiesis of myelodysplastic syndrome"Exp. Hematol.. 27. 229-233 (1999)
• [文献書誌] Tokohashi,S. et al: "Hematopoietic GATA factor transgenes under GATA-1 Cocus regulatory control rescue germ line GATA-1 mutant-dificiencies"Blood. 96. 910-916 (2000)
• [文献書誌] Shimizu,R. et al: "The dominant negative effect of truncated erythropoietin receptor (EPOK-T) on erythropoietin-induced erythroid differentiation-possible involvement of EROR-T in ineffective erythropoiesis of myelodysplastic syndrome"Exp.Hematol.. 27. 229-233 (1999)
• [文献書誌] Kunitama,M. et al: "Protein kinase C and c-myc gene cutivation pathways in tromboprietio signal transduction"Biochem.Biophys.Res.Commun. 231. 211-216 (1997)
• [文献書誌] Komatsu,N. et al: "In Vitro development of erythroid and megakaryocytic cells from a UT-7 ssbline."Blood. 89. 4021-4033 (1997)
• [文献書誌] Shimizu,R. et al: "Role of c-jun in the inhibition of erythropoietin receptor-medioted apoptosis"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 222. 1-6 (1996)