アンチトロンビンの血管内皮細胞および単球の活性化抑制作用の解析

• 研究課題/領域番号: 12770565
• 研究種目: 奨励研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 内場 光浩 熊本大学, 医学部・附属病院, 助手 (90315292)
• 研究期間 (年度): 2000 – 2001
• 研究課題ステータス: 完了 (2001年度)
• 配分額: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円); 2001年度: 800千円 (直接経費: 800千円); 2000年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
• キーワード: アンチトロンビン / E-セレクチン / 血管内皮細胞 / 組織壊死因子 / プロスタサイクリン / サイクリックAMP / ICAM-1 / CREB

研究概要

アンチトロンビンが炎症性サイトカインによる血管内皮細胞の活性化を抑制するか検討したところ、腫瘍壊死因子やinterleukin-1によるE-selectinやICAM-1の血管内皮細胞上の発現はアンチトロンビンによって濃度依存的に抑制された。しかしながら、これらサイトカインによる細胞内情報伝達において重要な役割を果たしているNF-kappaBやJNK、p38などの細胞内情報伝達因子のサイトカインによる活性化は、アンチトロンビンによって抑制されなかった。一方、サイトカインによる血管内皮細胞活性化を抑制することが知られているサイクリックAMPの細胞内濃度がアンチトロンビンによって上昇し、それに引き続くCREBの燐酸化も認められた。さらにアンチトロンビンの血管内皮細胞活性化抑制作用はProtein kinase Aの阻害剤の併用で消失した。これらの結果から、アンチトロンビンは血管内皮の細胞内サイクリックAMPを上昇させることで、血管内皮細胞活性化を抑制していると考えられた。またラットにアンチトロンビンを投与すると血中6-keto-PGF1alphaが上昇し、in vivoにおいてはアンチトロンビンはプロスタサイクリンの産生を促進するが、培養血管内皮細胞を用いた解析では、アンチトロンビンによるプロスタサイクリンの産生は認められなかった。この結果からアンチトロンビンは血管内皮細胞を直接刺激しプロスタサイクリン産生を促進しないが、in vivoでは何らかの機構でアンチトロンビンは間接的に血管内皮からのプロスタサイクリンの産生を促進していると考えられた。

研究成果

• [文献書誌] Isobe H, Okajima K, Uchiba M, Harada N, Okabe K.: "Antithrombin prevents endotoxin-induced hypotension by inhibiting the induction of nitric oxide synthase in rats"Blood. 99(5). 1638-1645 (2001)
• [文献書誌] Enkhbaatar P, Okajima K, Uchiba M, Isobe H, Okabe H: "Recombinant tissuc factor pathway inhibitor prevents lipopolysaccharide-induced systemic hypotension in rats by inhibiting excessive production of nitric oxide"Thrombosis and Haemostasis. 86(6). 1537-1577 (2001)
• [文献書誌] isobe H, OkaJima K, Uchiba M, Mizutani A, Harada N, Nagasaki A, Okabe K.: "Activated protein C prevents endotoxin-induced hypotension in rats by inhibiting excessivc production of nitric oxide. Circulation"Circulation. 104(10). 1171-1175 (2001)
• [文献書誌] M.Uchiba, K.Okajima.: "Antithrombin does not directly promote the cndothelial production of prostacyclin in cultured endothelial cells"Thrombosis and Haemostasis. 86(2). 722-723 (2001)
• [文献書誌] Taoka Y, Okajima K, Uchiba M, Johno M: "Methylprednisolone reduces spinal cord injury in rats without affecting tumor necrosis factor-alpha production"Journal of Neurotrauma. 18(5). 533-543 (2001)
• [文献書誌] Okajima K, Sakamoto Y, Uchiba M: "Hetcrogeneity in the incidence and clinical manifestations of disseminated intravascular coagulation : a study of 204 cases"Am J Hematol. 65(3). 215-222 (2000)
• [文献書誌] Enkhbaatar P, Okajima K, Murakami K, Uctiba M, Okabe H, Okabe K, Yamaguchi Y: "Recombinant tissue factor pathway inhibitor reduces lipopolysaccharide-induced pulmonary vascular injury by inhibiting leukocyte activation"Am J Respir Crit Care Med. 162(59. 1752-1759 (2000)
• [文献書誌] Okajima K, Murakami K, Liu W, Uchiba M.: "Inhibition of neutrophil activation by ranitidine contributes to prevent stress-induced gastric mucosal injury in rats"Crit Care Med. 28(8). 2858-2865 (2000)
• [文献書誌] Hirose K, Okajima K, Taoka Y, Uchiba M, Tagami H, Nakano k, Utoh J. Okabe H. Kitamura N: "Activated protein C reduces the ischemia/reperfusion-induced spinal cord injury in rats by inhibiting neutrophil activation"Ann Surg. 232(2). 272-280 (2000)
• [文献書誌] Harada N, Okajima K, Liu W, Uchiba M: "Activated neutrophils impair gastric cytoprotection role of neutrophil elastase"Dig Dis Sci.. 45(6). 1210-1216 (2000)
• [文献書誌] Mizutani A, Okajima K, Uchiba M, Noguchi T: "Activated protein C reduces ischemia/reperfusion-induced renal injury in rats by inhibiting leukocyte activation"Blood. 95(12). 3781-3787 (2000)
• [文献書誌] Taoka Y, Okajima K, Uchiba M, Johno M: "Neuroprotection by recombinant thrombomodulin"Thromb Haemost.. 83(3). 462-468 (2000)
• [文献書誌] Murakami K, Okajima K, Uchiba M: "The prevention of lipopolysaccharide-induced pulmonary vascular injury by pre-treatment with cepharanthine in rats"Am J Respir Crit Care Med. 161(1). 57-63 (2000)
• [文献書誌] Mitsuhiro Uchiba: "Antithrombin does not directly promote the endothelial production of prostacyclin in cultured endothelial cells."Thrombosis Haemostasis. (In Press).