ナトリウム利尿ペプチド及びプロスタグランディンの骨/軟骨作用機構の研究

• 研究課題/領域番号: 12770626
• 研究種目: 奨励研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: (財)生産開発科学研究所
• 研究代表者: 須田 道雄 財団法人生産開発科学研究所, 成人病科学研究室, 研究員 (40301741)
• 研究期間 (年度): 2001 – 2002
• 研究課題ステータス: 完了 (2001年度)
• 配分額: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円); 2001年度: 600千円 (直接経費: 600千円); 2000年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
• キーワード: ナトリウム利尿ペプチド / 骨 / C-type Natriuretic Peptide / 成長板 / PGE_2 / 受容体 / BMP / ラット

研究概要

1.ナトリウム利尿ペプチドはAtrial Natriuretic Peptide (ANP), Brain Natriuretic Peptide(BNP)及びC-type Natriuretic Peptide (CNP)の3種類の内因性リガンドから構成される。我々はBNP過剰発現トランスジェニックマウスが著しい長管骨伸長を示す事をきっかけに、ナトリウム利尿ペプチドの骨/軟骨系作用を検討してきた。ナトリウム利尿ペプチドのうちC-type Natriuretic Peptide (CNP)がその受容体である、膜型グアニル酸シクラーゼGC-Bを介した内軟骨性骨化調節作用をする事を明らかにし、BNP過剰発現トランスジェニックマウスではBNPがGC-Bにcross反応して長管骨伸長をした事が明らかとなった。作成したCNP欠損マウスでは長管骨が著しく短縮する事、CNP過剰発現トランスジェニックマウスは著しい長管骨伸長を示す事が示され、その解析からCNPが骨/軟骨の分化促進作用に関与する事が示された。また、ヒト骨/軟骨においてもCNP/GC-B系を介する骨/軟骨作用が確認された。
2.ラットの下肢筋肉内にコラーゲンでコートしたBMP-2を植え込むと2週間後には骨組織が誘導される。腹腔内に持続注入ポンプを用いてPGE_2投与すると、BMPの誘導する骨形成作用をPGE_2は低濃度で促進的に高濃度では抑制的に作用した。PGE_2の受容体にはEP1からEP4の4種類が知られており、各受容体特異的アゴニストを用いて検討すると、EP2及びEP4特異的アゴニストの添加により、BMPの誘導する骨形成作用を促進した。EP1特異的アゴニストの添加により、BMPの誘導する骨形成作用を抑制した。以上から、BMPの誘導する骨形成作用をPGE_2はEP2及びEP4を介して促進的に、EP1を介して抑制的に作用することが示された。

研究成果

• [文献書誌] Suda M et al.: "Skeletal overgrowth in transgenic mice that overexpress brain natriuretic peptide"Proc Natl Acad Sci USA. Vol.95. 2337-2342 (1998)
• [文献書誌] Suda M et al.: "C-type Natriuretic Peptide / Guanylate Cyclase B System in Rat Osreogenic ROB-C26 Cells and Its Down-regulation by Dexamethazone"Calcif Tissue Int. 65. 472-478 (1999)
• [文献書誌] Suda M et al.: "C-type natriuretic peptide as a possible autocrine/paracrine regulator of osteoblast"Biochem Biophys Res Comm. 223. 1-6 (1996)
• [文献書誌] Suda M et al.: "Prostaglandin E receptor subtypes in mouse osteoblastic cell line"Endocrinology. 137. 1689 (1996)
• [文献書誌] Suda M et al.: "Prostaglandin E2 (PGE2) autoamplifies its production through EP1 subtype of PGE receptor in mouse osteoblastic MC3T3-E1 cells"Calcif Tissue Int. Vol.62. 327-331 (1998)
• [文献書誌] Suda M et al.: "Prostaglandin E(2) (PGE(2)) induces the c-fos and c-jun expressions via the EP(1) subtype of PGE receptor in mouse osteoblastic MC3T3-E1 cells"Calcif Tissue Int.. 66(3). 217-223 (2000)
• [文献書誌] Suda M et al.: "Skeletal overgrowth in transgenic mice that overexpress brain natriuretic peptide"Proc Natl Acad Sci USA. Vol.95. 2337-2342 (1998)
• [文献書誌] Suda M et al.: "C-type Natriuretic Peptide/Guanylate Cyclase B System in Rat Osteogenic ROB-C26 Cells and Its Down-regulation by Dexamethazone"Calcif Tissue Int. 65. 472-478 (1999)
• [文献書誌] Suda M et al.: "C-type natriuretic peptide as a possible autocrine/paracrine regulator of osteoblast."Biochem Biophys Res Comm. 223. 1-6 (1996)
• [文献書誌] Suda M et al.: "Prostaglandin E receptor subtypes in mouse osteoblastic cell line."Endocrinology. 137. 1689-1705 (1996)
• [文献書誌] Suda M et al.: "Prostaglandin E2 (PGE2) autoamplifies its production through EP1 subtype of PGE receptor in mouse osteoblastic MC3T3-E1 cells"Calcif Tissue Int. Vol.62. 327-331 (1998)
• [文献書誌] Suda M et al.: "Prostaglandin E(2)(PGE(2)) induces the c-fos and c-jun expressions via the EP(1) subtype of PGE receptor in mouse osteoblastic MC3T3-E1 cells"Calcif Tissue Int.. 66(3). 217.-23. (2000)