| 研究概要 |
プロテインフォスファターゼ2Cα(PP2Cα)はインスリン依存性にインスリン受容体と結合する.PP2CαがIRとIRSのセリン残基の脱燐酸化を介してインスリン刺激伝達に重要な役割を果たしており,PP2Cαの遺伝的異常はインスリン感受性に影響を与えインスリン抵抗性,糖尿病の発症に関与する可能性がある.本研究では糖尿病・インスリン抵抗性におけるプロテインフォスファターゼ2Cαの役割を明らかにする.
既報のヒトPP2CαのcDNAの配列を元にヒトゲノムPACライブラリーをスクリーニングし,PP2Cαのエクソン,イントロン構造を決定した.決定した配列をもとにイントロン内にプライマーを作成し,各エクソンをPCR SSCP法およびPCRダイレクトシークエンス法により,当科に通院する2型糖尿病患者と肥満者,および耐糖能正常者を対象として変異の有無を検討した.その結果,エクソン内の蛋白翻訳領域には遺伝子変異を認めなかった.一方、転写開始点を同定し、上流のプロモーター領域を解析した結果、2カ所の遺伝子変異を認めた。変異導入発現ベクターを構築しさらに研究を進めていく予定である。
モデル動物の検討では,インスリン抵抗性モデル動物obマウスの脂肪組織で正常マウスに比して、PP2Cαおよびβの発現が亢進していることを見いだした。
ヒト遺伝子解析の結果とも考え合わせ、PP2Cの遺伝子発現の異常がインスリン抵抗性、糖尿病発症に関与している可能性が考えられた。
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