動脈硬化症特に糖尿病大血管障害の病態におけるVEGFの役割と抗VEGF療法の効果

• 研究課題/領域番号: 12770632
• 研究種目: 奨励研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 曽根 博仁 筑波大学, 臨床医学系, 講師 (30312846)
• 研究期間 (年度): 2000 – 2001
• 研究課題ステータス: 完了 (2001年度)
• 配分額: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円); 2001年度: 800千円 (直接経費: 800千円); 2000年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
• キーワード: 血管内皮増殖因子(VEGF) / 糖尿病合併症 / 血管内皮細胞 / 糖輸送担体1(GLUT1) / MAPK / 慢性関節リウマチ / ERK / 糖尿病 / 合併症 / VEGF / GLUT1

研究概要

血管内皮増殖因子(VEGF)は糖尿病網膜症(DR)の血管新生・浸出性病変の発症・進展に主要な役割を果たす。一方、高血糖による血管内皮細胞障害の第一段階として、多量の血中グルコース(Glu)が同細胞内に取込まれることが重要である。同細胞のGlu取込みは専ら糖輸送担体1(GLUT1)により行われるため、GLUT1発現量は細胞内Glu取込み量を規定する重要因子である。そこでDRの病態におけるVEGFとGLUT1の、血管内皮細胞への相互作用について検討した。培養ウシ網膜血管内皮細胞(BREC)の培地中にVEGFを添加した際の、細胞内へのGlu取込みとGLUT1の発現を検討した。次に血管内皮由来のGLUT1安定強発現細胞株を作成し、そのMAPK活性について検討した。BRECにおいて、VEGF用量依存的にGlu取込みの有意な上昇(VEGF濃度50ng/mlにおいて1.6倍)を認めた。その機序として、VEGFがPKC-β1を介してGLUT1を細胞表面にtranslocateさせていることが示唆された。またGLUT1強発現細胞において、活性型ERK(p42/44 MAPK)は有意に上昇(1.8倍)していることが明らかになった。他のMAPKファミリーであるJNK,p38活性の上昇は認めなかった。ERKは強力な細胞増殖シグナルであることから、VEGFは、GLUT1を介してERKを活性化する機序を通じて、DR増悪に関与していることが示唆された。その他、今回の結果を応用して、VEGFの自己免疫疾患における関与も検討し、本因子が、慢性関節リウマチの発症・進展に深く関与していることなどを、動物モデルおよび臨床検体を用いた検討にて示した。

研究成果

• [文献書誌] Sone H.: "Enhancement of Glucose Transport by Vascular Endothelial Growth Factor in Retinal Endothelial Cells"Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.. 41. 1876-1884 (2000)
• [文献書誌] Sone H.: "Elevated levels of vascular endothelial growth factor in the sera of patients with rheumatoid arthritis : Correlation with disease activity"Life Sci.. 69. 1861-1869 (2001)
• [文献書誌] Sone H.: "Neutralization of vascular endothelial growth factor prevents collagen-induced arthritis and ameliorates established disease in mice. Biochemical and Biophysical Research Communications"Biochem Biophys Res Commun. 281・2. 562-568 (2001)
• [文献書誌] Sone H.: "Ibuprofen-Related Hypoglycemia in a Patient Receiving Sulfonylurea"Ann Intern Med. 134・4. 344 (2001)
• [文献書誌] Ishiguchi T.: "Gastric distension-induced pyloric relaxation : central nervous system regulation and effects of acute hyperglycaemia in the rat"J Physiol. 15・533. 801-813 (2001)
• [文献書誌] Sone H.: "Animal models of hyperinsulinemia and insulin resistance. Part A : Transgenic Models disrupting insulin signaling and action"Trend Mol Med. 7. 320-322 (2001)
• [文献書誌] Sone H.: "Animal models of hyperinsulinemia and insulin resistance. Part B : Polygenic and other animal models"Trend Mol Med. 7. 373-376 (2001)
• [文献書誌] Sakakura Y.: "Sterol Regulatory Element-Binding Proteins Induce an Entire Pathway of Cholesterol Synthesis"Biochem Biophys Res Commun. 286・1. 176-183 (2001)
• [文献書誌] Hasty A.H.: "Severe hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, and atherosclerosis in mice lacking both leptin and the low density lipoprotein receptor"J Biol Chem. 276. 37402-37408 (2001)
• [文献書誌] Iida K.T.: "Insulin up-regulates tumor necrosis factor-alpha production in macrophages through an extracellular-regulated kinase-dependent pathway"J Biol Chem. 276. 32531-32537 (2001)
• [文献書誌] Sone H.: "Acetyl-coenzyme A synthetase is a lipogenic enzyme controlled by SREBP-1 and energy status"Am J Physiol. 282. E222-E230 (2002)
• [文献書誌] Matsuzaka T.: "Dual regulation of mouse delta-5 and -6 desaturase gene expression by SREBP-1 and PPAR alpha"J Lipid Res. 43. 107-114 (2002)
• [文献書誌] Yoshikawa T.: "Polyunsaturated fatty acids suppress sterol regulatory element-binding protein-1c promoter activity by inhibition of liver X receptor (LXR) binding to LXR response elements"J Biol Chem. 277. 1705-1711 (2002)
• [文献書誌] Okuda Y.: "Acute gliclazide administration enhances glucose and ketone body utilization in the perfused normal and streptzotocin diabetic rats hind limb"Life Sci. (印刷中).
• [文献書誌] Hirohito Sone,Baljit K.Deo,Arno K.Kumagai: "Enhancement of glucose transport by vascular endothelial growth factor in retinal endothelial cells"Invest.Ophthalmol.Vis.Sci. 41. 1876-1884 (2000)