AGEとAGE受容体の生体内局在と医学的意義の検討

• 研究課題/領域番号: 12770638
• 研究種目: 奨励研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 永井 竜児 熊本大学, 医学部, 助手 (20315295)
• 研究期間 (年度): 2000 – 2001
• 研究課題ステータス: 完了 (2001年度)
• 配分額: 2,400千円 (直接経費: 2,400千円); 2001年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2000年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
• キーワード: メイラード反応 / AGE / グリケーション / 動脈硬化症 / 糖尿病合併症 / 動脈硬化

研究概要

AGE受容体の解析:既に我々は、macrophage scavenger receptor class A(SR-A)が主要なAGE受容体として機能していることを明らかにしている。本年度はHDL(high density lipoprotein)受容体であるSR-BIもAGE受容体として機能し、AGE化蛋白はSR-BIを介した(i)HDLからコレステロールの肝細胞への選択的取り込み、(ii)抹消細胞からHDLへのコレステロール搬出系の両者を阻害することを明らかにした。さらに、酸化LDL(low density lipoprotein)受容体として知られるマクロファージ系細胞に発現するCD36及び、血管内皮細胞に発現するLectin-like oxidized LDL receptor-1(LOX-1)もAGE化蛋白を認識することから、生体で生成したAGE化LDLはSR-Aのみならず、CD36やLOX-1を介して細胞内に取り込まれ、細胞の泡沫化を起こすことが示唆された。また、マクロファージの分化マーカーとして知られるgalectin-3もAGE受容体として機能することを明らかにした。
主要AGE構造体の同定とその局在の検討:家族性筋萎縮性側索硬化症(FALS)患者の神経細胞内にある硝子性封入体にCML及びimidazoloneが蓄積していることを明確にした。現在までメチルグリオキサールは主として細胞内の解糖系より生成すると考えられてきたが、今回、メイラード反応の中間体であるシッフ塩基からも生成することが、蛍光ラベル法を用いたHPLCによる解析から明らかとなり、さらに生成したメチルグリオキサールによってCEL及びimidazoloneが生成することが明らかとなった。特にCELは、I型糖尿病の発症によって血中濃度が上昇することが知られるアセトールからも生成することが明らかとなり、生体では解糖系のみならず、メイラード反応およびアセトールからCELが生成する可能性が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Ohgami N et al.: "CD36,a member of class B scavenger receptor family, as a receptor for advanced glycation end products (AGE)"J. Biol. Chem.. 276. 3195-3202 (2001)
• [文献書誌] Meng, J et al.: "Carboxymethyllysine in dermal tissues of diabetic and non-diabetic patients with chronic renal failure : relevance to glycoxidation damage"Nephron. 88. 30-35 (2001)
• [文献書誌] Sakata N et al.: "Advanced glycation end products in human optic nerve head"Br J Ophthalmol. 85. 52-55 (2001)
• [文献書誌] Zhu W et al.: "The Role of Galectin-3 in Endocytosis of Advanced Glycation End Products and Modified Low Density Lipoproteins"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 280. 1183-1188 (2001)
• [文献書誌] Ohgami N et al.: "Scavenger receptor class B type I-mediated reverse cholesterol transport is inhibited by advanced glycation end products"J. Biol. Chem.. 276. 13348-13355 (2001)
• [文献書誌] Kato S et al.: "Formation of advanced glycation end-product-modified superoxide dismutase-1 (SOD1) is one of the mechanisms responsible for inclusions common to familial amyotrophic lateral sclerosis patients with SOD1 gene mutation, and transgenic mice expressing human SOD1 gene mutation"Neuropathology. 21. 67-81 (2001)
• [文献書誌] Ling X et al.: "Immunohistochemical distribution and quantitative biochemical detection of advanced glycation end products in fetal to adult rats and in rats with streptozotocin-induced diabetes"Lab. Invest.. 81. 845-861 (2001)
• [文献書誌] Shibata N et al.: "Morphological evidence for lipid peroxidation and protein glycoxidation in spinal cords from sporadic amyotrophic lateral sclerosis patients"Brain Res.. 26. 97-104 (2001)
• [文献書誌] Uesugi N et al.: "Glycoxidation-modified macrophages and lipid peroxidation products are associated with the progression of human diabetic nephropathy"Am J Kidney Dis.. 38. 1016-1025 (2001)
• [文献書誌] Ohgami N et al.: "CD36, a member of class B scavenger receptor family, is a receptor for advanced glycation end products"Ann N Y Acad Sci.. 947. 350-355 (2001)
• [文献書誌] Jono T et al.: "Lectin like oxidized low density lipoprotein receptor-1 (LOX-1) serves as an endothelial receptor for advanced glycation end products (AGE)"FEBS Lett.. 30. 170-174 (2002)
• [文献書誌] Zhu W et al.,: "The Role of Galectin-3 in Endocytosis of Advanced Glycation End Products and Modified Low Density Lipoproteins"Biochem Biophys Res Commun. 280. 1183-1188 (2001)
• [文献書誌] Sakata N et al.,: "Glycoxidation and lipid peroxidation of low-density lipoprotein can synergistically enhance atherogenesis"Cardiovasc.Res.. 49. 466-475 (2001)
• [文献書誌] Kato S et al.,: "Advanced glycation endproduct-modified superoxide dismutase-1 (SOD1)-positive inclusions are common to familial amyotrophic lateral Sclerosis patients with SOD1 gene mutations and transgenic mice expressing human SOD1 with G85R mutation."Neuropathol. 100. 490-505 (2000)
• [文献書誌] Sakata N et al.,: "Possible involvement of altered RGD sequence in reduced adhesive and spreading activities of advanced glycation end product-modified fibronectin to vascular smooth muscle cells."Connective Tissue Research. (In press). (2000)
• [文献書誌] Meng J et al.,: "Tissue carboxymethyllysine in diabetic and non-diabetic patients with chronic renal failure : relevance to glycoxidation damage."Nephron.. (In press). (2000)
• [文献書誌] Ohgami N et al.,: "CD36, a member of class B scavenger receptor family, as a receptor for advanced glycation end products (AGE)."J.Biol.Chem.. 276. 3195-3202 (2001)
• [文献書誌] Matsumoto K et al.,: "Endocytic uptake of advanced glycation end products by mouse liver sinusoidal endothelial cells is mediated by a scavenger receptor distinct from the macrophage scavenger receptor-A(MSR-A)."Biochem.J.. 352. 233-240 (2000)
• [文献書誌] Nagai R et al.,: "Glycolaldehyde, a reactive intermediate for advanced glycation endproducts, plays an important role in the generation of an active ligand for the macrophage scavenger receptor."Diabetes. 49. 1714-1723 (2000)
• [文献書誌] Shibata N et al.,: "Nonoxidative protein glycation is implicated in familial amyotrophic lateral sclerosis with superoxide dismutase-1 mutation"Acta Neuropathol. 100. 275-284 (2000)
• [文献書誌] Imanaga Y et al.,: "In vivo and in vitro evidence for the glylcoxidation of low density lipoprotein in human atherosclerotic plaques."Atherosclerosis. 150. 343-355 (2000)
• [文献書誌] Amano S et al.,: "Advanced glycation end products in human optic nerve head"Br J.Ophthalmol.. 85. 52-55 (2001)
• [文献書誌] Nyhlin N et al.,: "Advanced glycation end product in familial amyloidotic polyneuropathy(FAP)."J.Int.Med.. 247. 485-492 (2000)
• [文献書誌] Kaji Y et al.,: "Advanced glycation end products in diabetic corneas."Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.. 41. 362-368 (2000)
• [文献書誌] Uesugi N et al.,: "Glycoxidative modification of AA amyloid deposits in renal tissue."Nephrol.Dial.Transplant.. 15. 355-365 (2000)