高活性な降圧剤及びプロテアーゼ阻害剤の開発を指向したアミノアレンの合成研究

• 研究課題/領域番号: 12771353
• 研究種目: 奨励研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 化学系薬学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 大野 浩章 大阪大学, 薬学研究科, 助手 (30322192)
• 研究期間 (年度): 2000 – 2001
• 研究課題ステータス: 完了 (2001年度)
• 配分額: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円); 2001年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円); 2000年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
• キーワード: アミノアレン / 有機銅試薬 / パラジウム / ジエチル亜鉛 / アレン / 軸不斉 / 立体選択的合成 / 触媒反応

研究概要

報告者は,降圧剤及びプロテアーゼ阻害剤開発のための基礎研究として,二種類の新規アミノアレン合成法について精力的に検討を行い,以下の研究成果を得た.
1.2-エチニルアジリジンの開環反応による光学活性アミノアレンの合成
報告者は,キラルな2-エチニルアジリジンを基質として有機銅試薬を用いたアルキル化反応に付すと,アミノアレンが高収率で得られることを見出した.反応条件を種々検討し,RCu-LiCN型の試薬を用いると目的のアミノアレンのみが高立体選択的に得られることを明らかにした.本反応は立体特異的に.anti-SN2^1型で進行し,(2R,3S)-2,3-トランス-3-アルキル-2-エチニルアジリジンからは(S, S)-体のアミノアレンのみが得られ,一方(2S,3S)-2,3-シスアジリジンからは(S, R)-体のみが生成した.本反応により,アレンの末端に様々なアルキル基やトリブチルスタニル基を導入した軸不斉α-アミノアレンの合成ルートを確立することができた.
2.パラジウム(0)を用いたアミノアレンの合成
末端無置換のアミノアレンは,上記の有機銅試薬によるアジリジンの開環反応では合成困難であるため、新しい方法論が必要である.報告者は種々のアレンを合成しうる新規合成法の開発を検討した結果,アリル基上に臭素原子を有するアリルメシラートにゼロ価のパラジウムを作用させると,アレンが単一の成績体として得られることをはじめて見出した.また系内にジエチル亜鉛を共存させることで,パラジウムを触媒回転させることが可能となった.本反応により末端アミノアレンだけでなく広い範囲のアレンを合成できること,またアセチレンは全く副成しないことが明らかとなった.さらに,基質の中心不斉がアレンの軸不斉に反映されないことを見出し,反応機構上の貴重な知見を得ることができた.
本研究により,アミノアレンをはじめとする種々のアレン系化合物の簡便な合成が可能となり,降圧剤・プロテアーゼ阻害剤の合成研究における有用な知見を得ることができた.

研究成果

• [文献書誌] Hiroaki Ohno: "The First Total Synthesis of (±)-Scopadulin"The Journal of Organic Chemistry. 66(14). 4831-4840 (2001)
• [文献書誌] Hiroaki Ohno: "Stereoselective Synthesis of 2-Alkenylaziridines and 2-Alkenylaziridines by Palladium-Catalyzed Intramolecular Amination of α-and β-Amino Allenes"The Journal of Organic Chemistry. 66(14). 4904-4914 (2001)
• [文献書誌] Hiroaki Ohno: "Stereoselective Synthesis of Chiral 2, 3-cis-2-Ethynylazetidines by Base-Mediated Intramolecular Amination of Bromoallenes"Organic Letters. 3(15). 2269-2271 (2001)
• [文献書誌] Hiroaki Ohno: "Total Synthesis of (±)-Stemodinone via an Efficient Ring-Exchange Strategy"The Journal of Organic Chemistry. 66(21). 7107-7112 (2001)
• [文献書誌] Hiroaki Ohno: "パラジウム触媒を用いたアミノアレンのアジリジン化及びアゼチジン化反応の開発"薬学雑誌. 121(10). 733-741 (2001)
• [文献書誌] Hiroaki Ohno: "Improved Method of an Unusual Conversion of Aliphatic Amines into Alcohols"Tetrahedron Letters. 42(45). 8007-8010 (2001)
• [文献書誌] Hiroaki Ohno: "The First Samarium(II)-Mediated Stereoselective Spirocyclizatio onto an Aromatic Ring"Chemical Communications. (4). 316-317 (2002)
• [文献書誌] Hiroaki Ohno: "Synthesis of Allenes from Allylic Alcohol Derivatives Bearing a Bromine Atom Using a Palladium(O)/Diethylzinc System"The Journal of Organic Chemistry. 67(4). 1359-1367 (2002)
• [文献書誌] Hiroaki Ohno: "Stereoselective Synthesis of Chiral Amino Allenes by Organocoppermediated anti S_N2'-Substitution Reaction of Chiral Ethynylaziridines"Tetrahedron. 56(18). 2811-2820 (2000)
• [文献書誌] Hiroaki Ohno: "Novel Synthesis of Chiral Terminal Allenes via Palladium(0)-catalyzed Reduction of Mesylates of 2-Bromoalk-2-en-1-ols Bearing a Protected Amino Group, Using Diethylzinc"Tetrahedron Letters. 41(26). 5131-5134 (2000)
• [文献書誌] Hiroaki Ohno: "Unusual Radical ipso-Substitution Reaction of an Aromatic Methoxy Group Induced by Tris (trimethylsilyl) silane -AIBN or SmI_2"Chemical Communication. 14. 1287-1288 (2000)
• [文献書誌] Hiroaki Ohno: "Umpolung of Chiral 2-Ethynylaziridines : Indium(I)-mediated Stereoselective Synthesis of Nonracemic 1,3-Amino Alcohols Bearing Three Chiral Centers, Catalyzed by Palladium (0)"Organic Letters. 2(14). 2161-2163 (2000)
• [文献書誌] Hiroaki Ohno: "The First Total Synthesis of (±)-Scopadulin, an Antiviral Aphidicolane"Organic Letters. 3(4). 619-621 (2001)
• [文献書誌] Hiroaki Ohno: "2-Ethynylaziridines as Chiral Carbon Nucleophiles : Stereoselective Synthesis of 1,3-Amino Alcohols with Three Stereocenters via Allenylindium Reagents Bearing a Protected Amino Group"Journal of Organic Chemistry. 66(5). 1867-1875 (2001)