遺伝子多型性に基づく心血管病患者の予後予測評価および治療薬の開発

• 研究課題/領域番号: 12794012
• 研究種目: 地域連携推進研究費
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 永井 良三 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (60207975)
• 研究分担者: 古谷 利夫 株式会社ファルマデザイン, 代表取締役社長(研究職) ; 前村 浩二 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (90282649) ; 山崎 力 東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (60251245) ; 坂田 恒昭 塩野義製薬, 主管研究員 ; 森田 啓行 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (60323573) ; 栗原 裕基 熊本大学, 発生医学研究センンター, 教授 (20221947) ; 古屋 利夫 ファルマデザイン(株), 代表取締役社長・(研究職)
• 研究期間 (年度): 2000 – 2002
• 研究課題ステータス: 完了 (2002年度)
• 配分額: 40,100千円 (直接経費: 40,100千円); 2002年度: 19,100千円 (直接経費: 19,100千円); 2001年度: 21,000千円 (直接経費: 21,000千円)
• キーワード: 心血管病 / 遺伝子多型 / 疾患感受性 / プロモーター領域 / Matrix metalloproteinase / ATP-binding cassete A1 (ABCA1) / Glycoprotein Ia / KLF5 / 遺伝子マーカー / エクソン / SNP / マトリクスメタロプロテアーゼ / プロモーター

研究概要

本研究の目的は心血管病の発症・重症度を規定する遺伝子マーカーを同定することである。
我々は東大病院循環器内科用い包括的臨床データベースを構築し約1800例のデータを得ており、あわせて東京大学医学部の当該倫理委員会の承認のもと遺伝子検体採取を行い約1300例のDNAが解析可能である。これらを活用し動脈硬化症発症を規定する遺伝子多型およびそれに付随する遺伝子機能解析を行い以下の結果を得た。(1)ATP-binding casette A1 (ABCA1)遺伝子Met823Ile多型が日本人においてHDL濃度と関連することが判明した。(2)matrix metalloproteinase (MMP)のMMP1およびMMP3のプロモーター多型のハプロタイプが心筋梗塞発症に関連することを示した。
(3)ヘムオキシゲナーゼー1(HO-1)のプロモーター領域多型が冠動脈疾患発症に関連することを示した。(4)血栓形成に関わるglycoprotein Ia遺伝子多型と心筋梗塞発症の関連を検討したが日本人では関連性は認めなかった。(5)ホモシステイン濃度を規定するMTHFR遺伝子多型と動脈硬化性発症との関連性を以前に示したが、その病態機序をラット血管障害モデルにより内皮機能障害を証明した。(6)血管平滑筋の形質転換に関与する転写因子KLF5の発現が冠動脈形成術後の再狭窄に関与し、また同遺伝子欠損マウスの解析により同遺伝子が心血管リモデリングの主たる制御因子であることが証明された。
このような心血管病との関連が予測される遺伝子群についての多型解析・機能解析により実地臨床において有用な遺伝子が選別され、それを活用した個別化医療が将来的に可能になると考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Shindo, T.: "Kruppel-like zinc-finger transcription factor KLF5/BTEB2 is a target for angiotensin II signaling and an essential regulator of cardiovascular remodeling"Nature Medicine. 8・8. 856-863 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Hoshino Y, et al.: "Regulated Expression of the BTEB2 Transcription Factor in Vascular Smooth Muscle Cells : Analysis of Developmental and Pathological Expression Profiles Shows Implications as a Predictive Factor for Restenosis"Circulation. 102. 2528-2534 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Morita H, et al.: "Lack of association between the platelet glycoprotein Ia C807T gene polymorphism and myocardial infarction in Japanese. An approach entailing melting curve analysis with specific fluorescent hybridization probes"Thromb Haemost. 85. 226-230 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Morita H, et al.: "Diet-induced hyperhomocysteinemia exacerbates neointima formation in rat carotid arteries after balloon injury"Circulation. 103. 133-139 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Imai Y, et al.: "Resistance to neointimal hyperplasia and fatty streak formation in mice with adrenomedullin overexpression"Arterioscler Thromb Vasc Biol. 22:13. 10-15 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Nojiri T, et al.: "Genetic variations of matrix metalto-proteinase-1 and -3 promoter regions and their associations with susceptibility to myocardial infarction in Japanese"Int J Cardiol. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Shindo T., et al.: "Kruppel-like zinc-finger transcription factor KLF5/BTEB2 is a target for angiotensin II signaling and an essential regulator of cardiovascular remodeling"Nature Med. 8. 856-863 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Hoshino Y, et al.: "Regulated Expression of the BTEB2 Transcription Factor in Vascular Smooth Muscle Cells : Analysis of Developmental and Pathological Expression Profiles Shows Implications as a Predictive Factor for Restenosis"Circulation. 102. 2528-2534 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Morita H, et al.: "Lack of association between the platelet glycoprotein Ia C807T gene polymorphism and myocardial infarction in Japanese. An approach entailing melting curve analysis with specific fluorescent hybridization probes"Thromb Haemost. 85. 226-230 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Morita H, et al.: "Mediation of unusually high concentrations of 1,25-dihydroxyvitamin D in homozygous klotho mutant mice by increased expression of renal 1alpha-hydroxylase gene"Circulation. 103. 133-139 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Imai Y, et al.: "Resistance to neointimal hyperplasia and fatty streak formation in mice with adrenomedullin overexpression"Arterioscler Thromb Vase Biol.. 22:13. 10-15 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Nojiri T, et al.: "Genetic variations of matrix metallo-proteinase-1 and -3 promoter regions and their associations with susceptibility to myocardial infarction in Japanese"Int J Cardiol.. in press.
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Shindo, T.: "Kruppel-like zinc-finger transcription factor KLF5/BTEB2 is a target for angiotensin II signaling and an essential regulator of cardiovascular remodeling"Nature Medicine. 8・8. 856-863 (2002)
• [文献書誌] Kaneda H, et al.: "Heme oxygenase-1 gene promoter polymorphism is associated with coronary artery disease in Japanese patients with coronary risk factors"Arterioscler Thromb Vasc Biol.. 22:16. 80-85 (2002)
• [文献書誌] Harada T, et al.: "A common Ile823Met variant of ATP-binding cassette transporter A1 gene (ABCA1) alters high density lipoprotein cholesterol level in Japanese population"Atherosclerosis. (in press).
• [文献書誌] Maemura K, et al.: "Perrell MA. Nagai R. Lee ME. Molecular mechanisms of morning onset of myocardial infarction"Ann NYAcad Sci.. 947. 398-402 (2001)
• [文献書誌] Imai Y, et al.: "Resistance to neointimal hyperplasia and fatty streak formation in mice with adrenomedullin overexpression"Arterioscler Thromb Vasc Biol. 22:13. 10-15 (2002)
• [文献書誌] Nojiri T, et al.: "Genetic variations of matrix metallo-proteinase-1 and -3 promoter regions and their associations with susceptibility to myocardial infarction in Japanese"Int J Cardiol. (in press).
• [文献書誌] Morita H, Saito Y, Kurabayashi M, Nagai R.: "Diet-induced mild hyperhomocysteinemia and increased salt intake diminish vascular endothelial function in a synergistic manner"J Hypertens. 20. 55-62 (2002)
• [文献書誌] Oh-hashi Y, Shindo T, Kurihara Y, Imai T, Wang Y, Morita H, Imai Y, Kayaba Y, Nishimatsu H, Suematsu Y, Hirata Y, Yazaki Y, Nagai R, Kuwaki T, Kurihara H.: "Elevated sympathetic nervous activity in mice deficient in alpha CGRP."Circ Res.. 89. 983-990 (2001)
• [文献書誌] Shindo T, Kurihara Y, Nishimatsu H, Moriyama N, Kakoki M, Wang Y, Imai Y, Ebihara A, Kuwaki T, Ju KH, Minamino N, Kangawa K, Ishikawa T, Fukuda M, Akimoto Y, Kawakami H, Imai T, Morita H, Yazaki Y, Nagai R, Hirata Y, Kurihara H.: "Vascular abnormalities and elevated blood pressure in mice lacking adrenomedullin gene"Circulation. 104. 1964-1971 (2001)
• [文献書誌] Kato N, Sugiyama T, Morita H, Kurihara H, Sato T, Yamori Y, Yazaki Y.: "Association analysis of beta(2)-adrenergic receptor polymorphisms with hypertension in Japanese"Hypertension. 37. 286-292 (2001)
• [文献書誌] Itoh T, Kikuchi K, Odagawa Y, Takata S, Yano K, Okada S, Haneda N, Ogawa S, Nakano O, Kawahara Y, Kasai H, Nakayama T, Fukutomi T, Sakurada H, Shimizu A, Yazaki Y, Nagai R, Nakamura Y, Tanaka T.: "Correlation of genetic etiology with response to b-adrenergic blockade among symptomatic patients with familial long-QT syndrome"J Hum Genet. 46. 38-40 (2001)
• [文献書誌] Kuwasako K.Kitamura K.Ito K.Uemura T.Yanagita Y.Kato J.Sakata T.Eto T.: "The seven amino acids of human RAMP2 (86) and RAMP3 (59) are critical for agonist binding to human adrenomedullin receptors"J Biol Chem. 276. 49459-49465 (2001)
• [文献書誌] Morita H,: "Lack of association between the platelet glycoprotein Ia C807T gene polymorphism and myocardial infarction in Japanese:.＼a approach entailing melting curve analysis with specific fluorescent hybridization probes"Thromb Haemost.. 85. 226-230 (2001)
• [文献書誌] Sekiguchi K,: "Homeobox protein hex induces SMemb/Nonmuscle myosin heavy chain-B gene expression through the cAMP-responsive element."Circ Res.. 88・1. 52-58 (2001)
• [文献書誌] Kanai H,: "Transforming growth factor-β/Smads signaling induces transcription of the cell type-restricted ankyrin repeat protein CARP gene through CAGA motif in vascular smooth muscle cells."Circ Res.. 88・1. 30-36 (2001)
• [文献書誌] Morita H,: "Diet-induced hyperhomocysteinemia exacerbates neointima formation in rat carotid arteries after balloon injury."Circulation.. 103・1. 133-139 (2001)
• [文献書誌] Hoshino Y,: "Regulated expression of the BTEB2 transcription factor in vascular smooth muscle cells : analysis of developmental and pathological expression profiles shows implications as a predictive factor for restenosis"Circulation.. 102・20. 2528-2534 (2000)
• [文献書誌] Sata M,: "A Mouse Model of Vascular Injury that Induces Rapid Onset of Medial Cell Apoptosis Followed by Reproducible Neointimal Hyperplasia."J Mol Cell Cardiol.. 32・11. 2097-2104 (2000)