CD26分子とHIV tatの相互作用による抗HIV療法の確立

• 研究課題/領域番号: 12877078
• 研究種目: 萌芽的研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 内科学一般
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 森本 幾夫 東京大学, 医科学研究所, 教授 (30119028)
• 研究分担者: 田中 廣壽 東京大学, 医科学研究所, 助教授 (00171794)
• 研究期間 (年度): 2000 – 2001
• 研究課題ステータス: 完了 (2001年度)
• 配分額: 2,400千円 (直接経費: 2,400千円); 2001年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円); 2000年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
• キーワード: CD26 / M6P / IGFIIR / ラフト分画 / CD45 / クロスリンク / T細胞受容体シグナル / 共刺激 / メモリーT細胞 / DPPIV / マンノース6リン酸 / インスリン増殖因子II受容体 / internalization

研究概要

CD26分子はHIV tat蛋白やADAと結合するが、本研究を通じて我々はCD26分子のT細胞機能に本質的な役割を果たすと思われるCD26の結合蛋白として、マンノース6リン酸/インスリン様増殖因子II受容体(M6P/IGFIIR)及びCD45フォスファターゼを同定したので、この研究についての報告を行う。CD26分子はT細胞が活性化されることでM6P化され、その結果CD26はM6P/IGFIIRと相互作用を行い、T細胞上のCD26分子は細胞内にインターナリゼーションを生じて種々のシグナル蛋白と相互作用し、CD26由来共刺激を生じることが強く示唆された。特にM6Pを加えることで、CD26のインターナリゼーション及びCD26由来共刺激が抑制されることからも上記の結論は支持される。さらにT細胞上のCD26はクロスリンクされることによりラフト分画に局在し、またCD26のクロスリンクにより、CD45分子もラフト分画に局在した。
可溶性CD26分子とGST-CD45融合蛋白を作製して、CD26とCD45との相互作用を検討したところ、CD26がCD45の細胞質部分に直接結合することも明らかにした。このようにCD26のクロスリンクにより、CD26がラフト分画に集合し、T細胞受容体シグナル分子のLck、ZAP-70やTCR Zeta鎖とCD45分子との共局在を容易にし、その際いろいろなシグナル分子のチロシンリン酸化を亢進させ、T細胞からのIL-2産生や細胞遊走等を生じさせることが本研究により強く示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Iwata S: "Distinctive signaling pathways through CD82 and βlintegrins in human T cells"Eur. J. Immunol.. (印刷中).
• [文献書誌] Hisakawa N: "Aberrant Responsiveness to RANTES in Synovial Fluid T cells from Patients with Rheumatoid Arthritis"J. Rheumatol. (印刷中).
• [文献書誌] Ohnuma K: "Soluble CD26/dipeptidyl peptidase IV induces T cell proliferation through CD86 up-regulation on APCs"J Immunol.. 167. 6745-6755 (2001)
• [文献書誌] Ishii T: "CD26-mediated signaling for T cell activation occurs in lipid rafts through its association with CD45RO"Proc Natl Acad Sci USA. 98. 12138-12143 (2001)
• [文献書誌] Homma T: "Recognition of cell surface GD3 by monoclonal antibody anti-6C2 in rheumatoid arthritis synovial fluid : expression on human T cells with transendothelial migratory activity"Arthritis Rheum. 44. 296-306 (2001)
• [文献書誌] Aytac U: "Expression of CD26 and its associated dipeptidyl peptidase IV enzyme activity enhances sensitivity to doxorubicin-induced cell cycle arrest at the G(2)/M checkpoint"Cancer Res. 61. 7204-7210 (2001)
• [文献書誌] Ohtsuki T,Tsuda H,Morimoto C: "Good or evil : CD26 and HIV infection."J Dermatol Sci. 22. 152-160 (2000)
• [文献書誌] Iwata S,Ohashi Y,Kamiguchi K,Morimoto C: "Beta 1-integrin-mediated cell signaling in T lymphocytes"J Dermatol Sci. 23. 75-86 (2000)
• [文献書誌] Qing Y-W,Kitagawa M,Higashi M,Ishii G,Morimoto C,Harigaya K: "Activation of mitogen-activated protein kinas through α5β1 integrin is required for the cell cycle progression of B progenita cell line, Reh, on human marrow stromal cells"Exp.Hematol. 28. 1147-1157 (2000)
• [文献書誌] Munakata Y,Iwata S,Dobers J,Ishii T,Nori M,Tanaka H,Morimoto C: "Novel in Vitro effects of bucillamine : Inhibitory iffects on proinflammatory cytokine procuction and tranendothelial migration of T Cell"Arthr.and Rheum. 43. 1616-1623 (2000)
• [文献書誌] Ikushima H,Munakata Y,Ishii T,Iwata S,Terashima M,Tanaka H,Schlossman SF,Morimoto C: "Internalization of CD26 by mannose 6-phosphate/insulin-like growth factor I receptor contributes to T cell activation"Proc.Natl.Acad.Sci. 97. 8439-8444 (2000)
• [文献書誌] Homma T,Hosono O,Iwata S,Ando S,Sasaki K,Nishi T,Kawasaki H,Tanaka H,Moromoto C: "Recognition of cell surface GD3 by monoclonal antibody anti-6C2 in rheumatoid arthiritis synovial fluid"Arthr.& Rheum. (in press).