ナルコレプシーの原因遺伝子としてのオレキシンに関する神経生理と分子遺伝学的研究

• 研究課題/領域番号: 12877152
• 研究種目: 萌芽的研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 宮崎医科大学
• 研究代表者: 中里 雅光 宮崎医科大学, 医学部, 講師 (10180267)
• 研究分担者: 村上 昇 宮崎大学, 農学部, 助教授 (80150192) ; 三山 吉夫 宮崎医科大学, 医学部, 教授 (20112427)
• 研究期間 (年度): 2000 – 2001
• 研究課題ステータス: 完了 (2001年度)
• 配分額: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円); 2001年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2000年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
• キーワード: ナルコレプシー / オレキシン / 視床下部外側野 / 脳幹ノモアミン系 / 遺伝子異常 / 脳波 / ノックアウトマウス / in situ hybridization / 脳幹モノアミン系

研究概要

オレキシンは脳幹部に存在するセロトニン、ノルアドレナリン、ヒスタミン、ドパミン神経細胞を興奮させ、種々の行動や学習記憶、睡眠・覚醒サイクルの調節にも機能している。オレキシンの遺伝子破壊マウスを作成し、表現型の解析によりナルコレプシーを呈することを発見し、オレキシンが睡眠・覚醒リズムの調節に重要であることを指摘した。オレキシンの神経線維は大脳皮質、間脳、脳幹部、脊髄に広く分布し、特に脳幹部のモノアミン系とストレス反応や自律神経調節に機能している視床下部腹内側核に密に投射していた。オレキシンの脳室内投与によるc-fos発現の成績から、本物質が活性化している神経細胞群を同定した。オーファン受容体であった成長ホルモン分泌促進因子受容体の内因性リガンドとしてヒトとラットの胃から発見したグレリンは、強力な成長ホルモン分泌活性に加え、摂食冗進や体重増加、消化管機能調節などエネルギー代謝調節に重要な作用を持つ。グレリンは視床下部で産生される摂食冗進ペプチドNPYとAgRPの生合成を促進し、また脂肪細胞から分泌される摂食抑制ホルモン レプチンと脳内で拮抗的に作用していた。グレリン投与により、約25%のオレキシンニューロンにc-fosが発現した。グレリンによる摂食冗進作用は、抗オレキシンIgGの前投与により有意に減少した。一方、抗MCH IgGはグレリンの摂食作用に変化を認めなかった。グレリン神経線維はオレキシンニューロンに直接投射している。グレリン添加によるオレキシンニューロンの活動冗進が確認された。オレキシンノックアウトマウスへのグレリン投与による摂餌量はワイルドタイプマウスと比較して有意に低値を示した。グレリンの摂食調節機構は視床下部弓状核にあるNPY/AgRPの経路のみならず、視床下部外側野のオレキシンニューロンとの直接的な経路によっても生じていることを形態学的、機能的に明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] Mondal MS, Nakazato M, Matsukura S.: "Characterization of orexins (hypocretins) and melanin concentrating hormone in the genetically obese mice"Regul Pept. 104. 21-25 (2002)
• [文献書誌] Nakazato M, Murakami N, Date Y, Kojima M, Matsuo H, Kangawa K, Matsukura S: "A role for ghrelin in the central regulation of feeding"Nature. 409. 194-198 (2001)
• [文献書誌] Date Y, Nakazato M, Murakami N, Kojima M, Kangawa K, Matskura S: "Ghrelin acts in the central nervous system to stimulate gastric acid secretion"Biochem Biophys Res Commun. 208. 904-907 (2001)
• [文献書誌] Lu S, Guan JL, Wand QP, Uehara K, Yamada S, Goto N, Date Y, Nakazato M, Kojima M, kangawa K, Shioda S: "Immunocytochemical observation of ghrelin-containing neurons in the rat arcuate nucleus"Neurosci Lett. (in press).
• [文献書誌] Chu C, Jin Q-H, Kunitake T, Kato K, Nabekura T, Nakazato M, Kangawa K, Kannan H: "Cardiovascular actions of central neuromedin U in conscious rat"Regul Pept. (in press).
• [文献書誌] Hanada R, Nakazato M, Murakami N, Sakihara S, Yoshimatsu H, Toshinai K, Hanada T, Suda T, Kangawa K, Matsukura S, Sakata T: "A role for neuromedin U in stress response"Biochem Biophys Res Commun. 289. 225-228 (2001)
• [文献書誌] 中里雅光: "Annual Review内分泌・代謝2002"金澤康徳, 武谷雄二, 開原久彦, 山田信博. 294 (2002)
• [文献書誌] Mondal MS,Nakazato M,Matsukura S: "Orexin (hypocretins) : novel hypothalamic peptides with divergent fnuctions"Biochem Cell Biol,. 78. 299-305 (2000)
• [文献書誌] Date Y,Mondal MS,Matsukura S,Ueta Y,Yamashita H,Kaiya H,Kangawa K,Nakazato M: "Distribution of orexin/hypocretin in the rat median eminence and pituitary."Mol Brain Res. 76. 1-6 (2000)
• [文献書誌] Hanada R,Nakazato M,Matsukura S,Date Y,Murakami N,Yoshimatsu H,Sakata T: "Differential regulation of melanin-concentrating hormone an orexin genes in the agouti-related protein/melanocortin-4 receptor system."Biochem Biophys Res Commun. 268. 88-91 (2000)
• [文献書誌] Ida T,Nakahara K,Murakami T,Hanada R,Nakazato M,Murakami N: "Possible involvement of orexin in the stress reaction in rats."Biochem Biophys Res Commun,. 270. 318-323 (2000)
• [文献書誌] Date Y,Mondal MS,Matsukura S,Nakazato M: "Distribution of orexin-A and orexin-B in the rat spinal cord."Neurosci Lett. 288. 87-90 (2000)
• [文献書誌] Nakazato M,Murakami N,Date Y,Kojima M,Matsuo H,Kangawa K,Matsukura S: "A role for ghrelin in the central regulation of feeding"Nature. 409. 194-198 (2001)