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NK細胞白血病/リンパ腫の増殖機序と増殖抑制に関する研究

研究課題

研究課題/領域番号 12877159
研究種目

萌芽的研究

配分区分補助金
研究分野 血液内科学
研究機関九州大学 (2001)
岡山大学 (2000)

研究代表者

原田 実根  九州大学, 大学院・医学研究院, 教授 (00019621)

研究分担者 下田 和哉  九州大学, 医学部・附属病院, 助手 (90311844)
権藤 久司  九州大学, 医学部・附属病院, 助手 (10253428)
木浦 勝行  岡山大学, 医学部・附属病院, 講師 (10243502)
池田 和真  岡山大学, 医学部・附属病院, 講師 (50176088)
高田 穣  川崎医科大学, 医学部, 教授 (30281728)
品川 克至  岡山大学, 医学部・附属病院, 助手 (00273988)
石丸 文彦  岡山大学, 医学部・附属病院, 助手 (50284097)
研究期間 (年度) 2000 – 2001
研究課題ステータス 完了 (2001年度)
配分額 *注記
1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
2001年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2000年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
キーワードNK細胞リンパ腫 / 鼻腔原発 / エプスタイン・バーウィルス(EBV) / latent membrane protein1 / アポトーシス / 薬剤耐性 / P糖蛋白 / NKリンパ種 / Epstein-Barr virus(EBV) / NK細胞 / LMP-1 / Bcl-2
研究概要

NK細胞白血病/リンパ腫の増殖機序と増殖抑制を検討するため、まず鼻腔原発NK細胞リンパ腫の白血病化症例から細胞株(NK-YS)を樹立した。本細胞株は形態的には大顆粒状リンパ球で表現型はCD2^+、CD3^-、CD5^+、CD7^+、CD16^-、CD56^+、CD57^-であり、EBウイルス(EBV)の感染は2型潜伏感染を示し、NK細胞白血病/リンパ腫に特徴的な形質を保持していた。
EBVでコードされたlatent membrane protein1(LMP-1)はEBV感染B細胞の不死化に必須であり、アポトーシスによる細胞死を妨げるアポトーシス抑制分子であるBcl-2の発現を誘導する。そこでLMP-1に対するアンチセンス・オリゴデオキシ核酸(AS-Oligo)の影響を2つのNK細胞リンパ腫細胞株(NK-YSとYT)細胞で検討したところ、AS-OligoはNK-YSおよびYTにおけるLMP-1mRNAや蛋白の発現をEBVで変換したB細胞株(CMG-1)と同様に抑制した。一方、細胞増殖、アポトーシス誘導、Bcl-2発現はCMG-1では抑制されたが、NK-YSおよびYTではこのような抑制は観察されなかった。これらの成績は、EBV陽性NK細胞リンパ腫では増殖、アポトーシスやBcl-2発現の抑制がEBV変換B細胞株とは異なり、LMP-1による直接的な制御を受けておらず、他のシグナル伝達システムを介することが示唆される。
次にNK-YSを用いてアポトーシス誘導およびP糖蛋白(Pg-P)の発現を検討した。NK-YSはアポトーシス誘導薬剤であるetoposide(ETP)やdoxorubicin(DNR)に抵抗性を示し、Bcl-2およびP-gPを発現したが、p53は見られなかった。そこで、P-qp拮抗剤であるcyclosporinA(CsA)を培養系に添加すると、CsA+ETPやCsA+DNRはアポトーシスによる細胞死を誘導した。これらの成績はP-gpを介する薬剤耐性がNK-YSの薬剤耐性の基本的な機序であり、抗癌剤とCsAの併用は鼻腔原発NK細胞リンパ腫白血病の治療に有用であることを示唆する。

報告書

(2件)
  • 2001 実績報告書
  • 2000 実績報告書
  • 研究成果

    (12件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (12件)

  • [文献書誌] Nakase K, Harada M. et al.: "Dominant negative isoform of the Ikaros gene in patients with adult B-cell acute lymphoblastic leukemia"Cancer Res.. 60. 4062-4065 (2000)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Noguchi T, Harada M, et al.: "Antisense oligodeoxymucleotides to latent membrane protein 1 induce growth inhibition, apoptosis and Bcl-2 suppression in Epstein-Barr virus(EBV)-positive natural killer cell lymphoma cells"Br J Hematol. 114. 84-92 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Sunami K, Harada M, et al.: "Administration of granulocyte colony-stimulating factor induces hyporesponsiveness to lipopoly saccharide and impairs antigen-presenting function of peripheral blood monocytes"Exp Hematol. 29. 1117-1124 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Uno M, Harada M, et al.: "In vitro induction of apoptosis for nasal angiocentric NK cell lymphomaderived cell line, NK-YS by etonoside and cyclosporine A"Br J Haematol. 113. 1009-1014 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Fujii N, Harada M, et al.: "Expression of minor histompatibility antigen, HA-1, in solid tumor cells"Transplantation. (In press).

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Himeji D, Harada M, et al.: "Characterization of caspase-8L : A novel isoform of caspase-8 that behaves as an inhibitor of the caspase cascade"Blood. (In press).

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] 原田実根, 薗田精昭, 高上洋一: "末梢血幹細胞移植の実際"南江堂. 232 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Nawa Y,Harada M, et al: "G-CSF reduces IFN-ν and IL-4 production by T cells after allogeneic stimulation by indirectly modulating monocyte function."Bone Marrow Transplant. 25. 1041-1046 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Nakase K,Harada M, et al: "Dominant negative isoform of the Ikaros gene in patients with adult B-cell acute lymphoblastic leukemia."Cancer Res. 60. 4062-4065 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Fujii N,Harada M, et al: "Allogeneic peripheral blood stem cell transplantation for the treatment of chronic active Epstein-Barr virus infection."Bone Marrow Transplant. 26. 805-808 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Matuo K,Harada M, et al: "Hospital capacity and post-transplant survival after allogeneic bone marrow transplantation : analysis of data from the Japan Society for Hematopoietic Cell Transplantation."Bone Marrow Transplant. 26. 1061-1067 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Noguchi T,Harada M, et al: "Antisense oligodeoxynucleotides to LMP-1 induces growth inhibition, apoptosis and Bcl-2 suppression in Epstein-Barr virus (EBV)-transformed B-lymphoblastoid cells, but not in EBV-positive NK cell lymphoma cells."Br J Haematol. (In press).

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書

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公開日: 2000-04-01   更新日: 2016-04-21  

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