| 研究課題/領域番号 |
12877347
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| 研究種目 |
萌芽研究
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
化学系薬学
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
橋本 祐一 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (90164798)
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| 研究分担者 |
小磯 邦子 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (50092200)
小林 久芳 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (80225531)
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| 研究期間 (年度) |
2000 – 2002
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| 研究課題ステータス |
完了 (2002年度)
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| 配分額 *注記 |
2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
2002年度: 600千円 (直接経費: 600千円)
2001年度: 600千円 (直接経費: 600千円)
2000年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
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| キーワード | アンドロゲンアンタゴニスト / サリドマイド / 前立腺がん / イソキサゾロン骨格 / 変異型レセプター / 耐性克服 / アンドロゲン / シクロオキシナーゼ / アミノペプチターゼ / グルコシダーゼ / 構造展開 / 細胞検定 / アンドロジェン / アンタゴニスト / 阻害剤 / 酵素阻害剤 / 構造活性相関 |
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| 研究概要 |
アンドロゲンアンタゴニストによる前立腺がんの化学療法における最大の問題は、前立腺ガン細胞のアンドロゲン非依存性・アンドロゲンアンタゴニスト耐性の獲得であり、そのメカニズムの一つは、核内アンドロゲンレセプターの点突然変異(T877AやT874Hなどが知られている)である。変異型アンドロゲンレセプターはヘリックス12の折り畳み構造に基づく構成的に活性型コンフォメーションをとる。上記問題を解決するために、核内アンドロゲンレセプターのヘリックス12の折り畳み自体を阻害する「立体障害型アンドロゲンアンタゴニスト」の創製を狙った。
具体的には、サリドマイドの構造から抽出したプロトファルマコフォアたるフタロイルないしホモフタロイル構造を基本にした構造展開の末、イソキサゾロン骨格を選択し、周辺の化合物群を合成した。
得られた化合物群について、培養細胞系を用いての抗アンドロゲン様活性の検定を行った。アンドロゲン依存的に増殖するシオノギ癌細胞SC-3や、変異型アンドロゲンレセプターを発現するヒト前立腺がん細胞LNCaPを用い、その増殖促進を見ることでアンドロジェン活性を、テストステロン存在下における増殖の抑制を見ることによって、抗アンドロゲン一次活性の指標とした。
その結果、既存のアンドロゲンアンタゴニストが全く無効である、点突然変異を生じた核内アンドロゲンレセプターを発現する、アンドロゲンアンタゴニストに耐性を獲得したヒト前立腺ガン細胞に対しても十分に有効な新規アンドロゲンアンタゴニストの創製に成功した。
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