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時計遺伝子とメラトニンによるGnIH遺伝子の発現制御機構

研究課題

研究課題/領域番号 12F02082
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分外国
研究分野 形態・構造
研究機関早稲田大学

研究代表者

筒井 和義  早稲田大学, 教育・総合科学学術院, 教授

研究分担者 SON You Lee  早稲田大学, 教育・総合科学学術院, 外国人特別研究員
SON YouLee  早稲田大学, 教育・総合科学学術院, 外国人特別研究員
研究期間 (年度) 2012 – 2013
研究課題ステータス 完了 (2013年度)
配分額 *注記
2,400千円 (直接経費: 2,400千円)
2013年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
2012年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
キーワード生殖 / 脳ホルモン / GnIH / 発現制御機構 / 時計遺伝子 / メラトニン / GnIHニューロン細胞
研究概要

従来の研究により、時計遺伝子やメラトニンが動物の生理状態や行動のリズムを制御することは分かっているが、その分子機構は不明である。本研究は、動物の生殖を制御する重要な新規脳ホルモンであるGnIH (gonadotropin-inhibitory hormlone)に着目して「時計遺伝子とメラトニンによるGnIH遺伝子の発現制御機構」を目的として研究を実施した。
1)時計遺伝子によるGnIH発現の制御機構
1-1)時計遺伝子の一つであるCry1/2の欠損マウス(Cry-nullマウス)でのGnIHの発現が正常マウスと比べて昼の時間帯に著しく増加することを明らかにした。1-2) GnIHニューロンには様々な時計遺伝子が発現していることをラット視床下部由来の細胞株(GnIHニューロン細胞株、rHypoE-23)を用い確認した。1-3) GnIH遺伝子上流に複数存在する時計遺伝子の作用部位であるE-box配列の機能をプロモーターアッセイにより調べた結果、時計遺伝子によるGnIH発現変動は直接E-boxを介した制御機構ではないことが分かった。1-4)体内時計の働きを制御する視交叉上核(SCN)から分泌される血管作動性腸管ペプチド(VIP)の受容体がGnIHニューロンに発現していることを明らかにし、VIPはGnIHニューロン細胞内でcAMP系のシグナルカスケードを活性化させることを明らかにした。
2)メラトニンによるGnIH発現の制御機構
2-1)メラトニン合成能のあるC3Hマウスではメラトニン合成能のないC57BLマウスに比較してGnIHの発現が著しく高いことを明らかにした。2-2) rHypoE-23細胞株にはメラトニン受容体が存在することを明らかにした。2-3)メラトニン受容体のシグナルカスケードの解析するためにrHypoE-23細胞株を用いレポーターアッセイ(CRE, sRE, NFAT-RE)を行った。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

GnIH細胞株培養系とGnIHプロモーターアッセイ系を立ち上げ、Cry-nullマウスとメラトニン合成能のあるC3HマウスでのGnIH発現増加に関する制御機構を分子レベルで解析した。E-boxを介した直接制御の可能性、GnIH細胞内のVIPやメラトニンのシグナルカスケードの解析、VIPやメラトニンの処理によるGnIH発現リズムの変動を調べるなど色んな観点からの解析を行うことにより、GnIH発現の分子制御機構に重要な新知見が得られた。

今後の研究の推進方策

今後はGnIH細胞培養系とGnIHプロモーターアッセイ系を用い、分子レベルでの「時計遺伝子とメラトニンによるGnIH発現の制御機構」を継続して解析する。GnIHニューロン細胞株に時計遺伝子のsiRNA処理や時計遺伝子のdominant negative mutantを過発現させ細胞内の時計システムを壊した後(Cry-nullマウスと同じ環境を細胞レベルで再現する)、それぞれの時計遺伝子(Cry1/2, Clock, Bmal1, Per1/2)の発現とGnIH遺伝子の発現及びプロモーター活性の変動を4時間ごとに24時間調べる。VIPとメラトニン処理によるGnIHの発現リズムの変動に関しても同様に調べる。

報告書

(2件)
  • 2013 実績報告書
  • 2012 実績報告書
  • 研究成果

    (20件)

すべて 2014 2013 2012

すべて 雑誌論文 (11件) (うち査読あり 11件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (8件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Molecular basis for the activation of gonadotropin-inhibitory hormone gene transcription by corticosterone2014

    • 著者名/発表者名
      Y. L. Son, T. Ubuka, M. Narihiro, Y. Fukuda, I. Hasunuma, K. Yamamoto, D. D. Belsham, K. Tsutsui
    • 雑誌名

      Endocrinology

      巻: VOL.155 ページ: 1817-1826

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Central and direct regulation of testicular activity by gonadotropin-inhibitory hormone and its receptor2014

    • 著者名/発表者名
      T. Ubuka, Y. L. Son, Y. Tobari, M. Narihiro, G. E. Bentley, L. Kriegsfeld, K. Tsutsui
    • 雑誌名

      Front. Endocrinol. (Lausanne)

      巻: VOL.5 ページ: 1-10

    • DOI

      10.3389/fendo.2014.00008

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Molecular evolution of Kiss2 genes and peptides in vertebrates2013

    • 著者名/発表者名
      T. Osugi, N. Ohtaki, Y. Sunakawa, Y. L. Son, M. Ohkubo, M. Iigo, M. Amano, K. Tsutsui
    • 雑誌名

      Endocrinology

      巻: VOL.154 号: 11 ページ: 4270-4280

    • DOI

      10.1210/en.2012-2267

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Review : Gonadotropin-inhibitory hormone (GnIH), GnIH receptor and cell signaling2013

    • 著者名/発表者名
      T. Ubuka, Y. L. Son, G. E. Bentley, R. P. Millar, K. Tsutsui
    • 雑誌名

      Gen. Comp. Endocrinol.

      巻: VOL.190 ページ: 10-17

    • DOI

      10.1016/j.ygcen.2013.02.030

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書 2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Review : Regulatory mechanisms of gonadotropin-inhibitory hormone (GnIH) synthesis and release in photoperiodic animals2013

    • 著者名/発表者名
      K. Tsutsui, T. Ubuka, G.E. Bentley, L. Kriegsfeld
    • 雑誌名

      Front. Neurosci.

      巻: 3

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Gonadotropin-inhibitory hormone inhibits gonadotropin-releasing hormone-Induced gonadotropin synthesis mediated by adenylate cyclase/cAMP/PKA-dependent ERK pathway in LβT2 gonadotrope cells2012

    • 著者名/発表者名
      Y.L. Son, T. Ubuka, R.P. Millar, H. Kanasaki, K. Tsutsui
    • 雑誌名

      Endocrinology

      巻: 153 号: 5 ページ: 2332-2343

    • DOI

      10.1210/en.2011-1904

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Review : Gonadotropin-inhibitory hormone action in the brain and pituitary2012

    • 著者名/発表者名
      T. Ubuka, Y.L. Son, Y. Tobari, K. Tsutsui
    • 雑誌名

      Front. Endocrinol.

      巻: 3 ページ: 148-148

    • DOI

      10.3389/fendo.2012.00148

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Review : Gonadotropin-inhibitory hormone (GnIH) : discovery, progress and prospect2012

    • 著者名/発表者名
      K. Tsutsui, T. Ubuka, G.E. Bentley, L.J. Kriegsfeld
    • 雑誌名

      Gen. Comp. Endocrinol.

      巻: 177 号: 3 ページ: 305-314

    • DOI

      10.1016/j.ygcen.2012.02.013

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 総説 : 生殖を制御する新規脳ホルモンの作用機構と発現制御機構Current Topics 「New Insights of Molecular Genetics on Growth Disorders」2012

    • 著者名/発表者名
      筒井和義
    • 雑誌名

      ファイザー社 Kokua

      巻: 7 ページ: 13-13

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 総説 : 生殖を制御する新規脳ホルモンGnIHの起源と分子進化2012

    • 著者名/発表者名
      筒井和義、大杉知裕、戸張靖子、孫ユリ、産賀崇由
    • 雑誌名

      比較内分泌学

      巻: 38 ページ: 76-86

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 総説 : 「ニューロペプチド-update」生殖腺刺激ホルモン放出抑制ホルモン2012

    • 著者名/発表者名
      筒井和義
    • 雑誌名

      中外医学社 Clinical Neuroscience

      巻: 30 ページ: 223-225

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 腺機能を抑制する新規脳ホルモン、生殖腺刺激ホルモン放出抑制ホルモン(GnIH)の作用機構と発現制御機構2012

    • 著者名/発表者名
      筒井和義
    • 学会等名
      第35回日本分子生物学会
    • 発表場所
      福岡国際会議場(福岡県)(招待講演)
    • 年月日
      2012-12-13
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] Discovery of gonadotropin-inhibitory hormone (GnIH) and advancement of reproductive neuroendocrinology2012

    • 著者名/発表者名
      K. Tsutsui
    • 学会等名
      International Symposium on Frontiers in Biologically Active Peptide, The 3rd Meeting of the Japan Branch of the International Neuropeptide Society (INPS)
    • 発表場所
      Kitakyushu (Japan)(招待講演)
    • 年月日
      2012-09-29
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] 生殖腺刺激ホルモン放出抑制ホルモンGnIH : 発見、研究の進展と展望2012

    • 著者名/発表者名
      筒井和義
    • 学会等名
      第81回日本動物学会大会シンポジウム : 比較生理生化学の醍醐味―ICCPB2011国際比較生理生化学会に向けて―
    • 発表場所
      東京大学(東京都)(招待講演)
    • 年月日
      2012-09-24
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] GnIHはAC/cAMP/PKA/ERK系を抑制してゴナドトロピン分泌を抑制する2012

    • 著者名/発表者名
      孫ユリ、産賀崇由、筒井和義
    • 学会等名
      第83回日本動物学会大会
    • 発表場所
      大阪大学(大阪府)
    • 年月日
      2012-09-15
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] 生殖を制御する新規脳ホルモンの作用機構と発現制御機構2012

    • 著者名/発表者名
      筒井和義
    • 学会等名
      ファイザー講演会「New Insights of molecular Genetics on Growth Disorders」
    • 発表場所
      富士ソフトアキバプラザ(東京都)(招待講演)
    • 年月日
      2012-07-14
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] Discovery, progress and prospect of gonadotropin-inhibitory hormone (GnIH), a new key regulator of reproduction2012

    • 著者名/発表者名
      K. Tsutsui
    • 学会等名
      The 5th BRC-UK International Conference Symposium on Neuroscience
    • 発表場所
      Jeju (Korea)(招待講演)
    • 年月日
      2012-06-28
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] Discovery of gonadotropin-inhibitory hormone (GnIH) and advancement of avian neuroendocrirtology2012

    • 著者名/発表者名
      K. Tsutsui, G.E. Bentley, T. Ubuka, V.S. Chowdhury, G. Bedecarrats, P.J. Sharp, J.C. Wingfield
    • 学会等名
      The 10th International Symposium on Avian Endocrinology (ISAE2012)
    • 発表場所
      Gifu(Japan)(招待講演)
    • 年月日
      2012-06-05
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] Gonadotropin-inhibitory hormone (GnIH) receptor and cell signaling2012

    • 著者名/発表者名
      T. Ubuka, Y.L. Son, G.E. Bentley, R. P Millar, K. Tsutsui
    • 学会等名
      The 10th International Symposium on Avian Endocrinology (ISAE2012)
    • 発表場所
      Gifu(Japan)(招待講演)
    • 年月日
      2012-06-05
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [図書] Gonadotropin-inhibitory hormone (GnIH). In : The Handbook of Biologically Active Peptides (2nd edition)2013

    • 著者名/発表者名
      K. Tsutsui, T. Ubuka
    • 出版者
      Elsevier publisher
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書

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公開日: 2013-04-25   更新日: 2024-03-26  

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