研究課題
特別研究員奨励費
脂溶性生理活性物質は、生体内において様々な器官や組織を標的とし、幅広い恒常性の維持に重要な役割を担っている。脂溶性生理活性物質の骨代謝への作用メカニズムの1つは、リガンドとして結合する核内受容体を介する事が広く知られている。一方で、脂溶性生理活性物質の中には核内受容体以外の転写因子型受容体であるダイオキシン受容体(AhR)を介し、作用を発揮するものも知られている。しかしながら、骨代謝制御機構におけるAhRの生体内高次機能は、その大部分が不明である。そこで、本研究では骨代謝制御におけるAhRの生理機能を明らかにすることを目的とした。全身性及び組織特異的なAhRKOマウスを作出し、軟X線撮影、DXA法及び骨形態計測などにより骨解析を行った。その結果、全身性AhRKOマウスでは骨密度の増加を認めた。KO雄マウスでは破骨細胞数と破骨細胞面の減少、KO雌マウスでは骨形成と骨吸収パターン両方の減少が示された。これらの結果から、AhRは骨代謝機構に必須の因子である可能性が考えられた。さらに骨芽細胞特異的AhRKOマウスでは骨表現型に異常を認められなかった。一方、破骨細胞特異的AhRKOマウスでは、大腿骨及び脛骨の骨密度の上昇、海綿骨骨量の増加、破骨細胞数と破骨細胞面の減少が認めされた。さらに、この表現型は、性腺摘出による骨量減少誘導モデルにおいても認められた。これらの結果から、骨代謝制御機構におけるAhRの作用は、性ホルモン非依存的に破骨細胞が担う骨吸収を正に制御することによる骨量調節への寄与であることを解明することが出来た。
2: おおむね順調に進展している
当初の予定通り、破骨細胞特異的AhR遺伝子欠損マウスの作出および疾患モデル作出の後の解析は順調に進展している。しかしながら、詳細な分子メカニズムの解明には至っていない。
AhRの骨代謝制御機構における機能が、破骨細胞による骨吸収の促進である事を明らかにする事ができたが、その詳細な分子メカニズムの解明には至っていない。今後、遺伝子欠損マウスおよび対照群由来の初代培養破骨細胞を用いた遺伝子発現プロファイルの比較をRNA-seqやマイクロアレイを用いて明らかにし、より詳細な分子メカニズムの解明を行うことで、本研究を推進できると考えられる。
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http://www.m.ehime-u.ac.jp/schoo1/imailab
