がんに対する新規免疫遺伝子治療の開発研究

• 研究課題/領域番号: 12F02773
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 外国
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 安川 正貴 愛媛大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60127917)
• 研究分担者: CASEY Nicholas 愛媛大学, 医学(系)研究科(研究院), 外国人特別研究員 ; CASEY N.p. 愛媛大学, 大学院医学系研究科, 外国人特別研究員 ; CASEY N.P. 愛媛大学, 大学院・医学系研究科, 外国人特別研究員
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円); 2014年度: 600千円 (直接経費: 600千円); 2013年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円); 2012年度: 600千円 (直接経費: 600千円)
• キーワード: がん免疫療法 / 細胞障害性Ｔ細胞 / T細胞レセプター / WT1 / CAR-T / 白血病 / 遺伝子治療 / 細胞傷害性T細胞 / Aurora-A kinase / T細胞レセプター遺伝子 / 免疫療法 / ヒト化マウス / Aurora-A

研究実績の概要

がんに対する新たな免疫療法を開発する目的で下記の研究を遂行し成果が得られた。
WT1特異的T細胞レセプター遺伝子（TCR）導入による遺伝子改変T細胞（WT1-TCR-T細胞）を用いた難治性白血病と骨髄異形成症候群に対する新規細胞免疫療法の開発：
我々のグループが樹立したWT1特異的HLA-A24拘束性細胞傷害性T細胞（CTL） クローンからTCR遺伝子を単離し、その発現ベクターを構築した。タカラバイオ株式会社との共同研究によって、内在性TCR発現を抑制し、WT1特異的TCRを選択的に発現できるベクターを開発し、本研究ではこの発現ベクターを使用した。様々な実験を遂行し、下記の結果が得られた。
１）WT1-TCR-T細胞は、元のCTLクローン同様、白血病細胞株ならびに患者から分離した白血病細胞をHLA-A24拘束性に直接認識し傷害した。２）ヒト白血病細胞移植ヒト化マウスの実験系を用いて検討したところ、WT1-TCR-T細胞を養子免疫することによって、ヒト白血病細胞の増殖を抑制した。さらに、ヒト化マウス継代実験によって、ヒト白血病幹細胞を排除できる可能性が示唆された。３）WT1-TCR-CD4陽性T細胞は、WT1特異的HLA-A24拘束性に、HLA class II分子を介して白血病細胞を直接認識し、Th1タイプのサイトカインを産生した。４）WT1-TCR-CD4陽性T細胞は、WT1-TCR-CD8陽性CTLの細胞傷害性を増強させ、白血病細胞へのトラフィッキングを誘導した。５）WT1-TCRをヒト造血幹細胞に遺伝子導入し、HLA-A24トランスジェニック免疫不全NSGマウスに移植した。その結果、WT1特異的HLA-A24拘束性CTLが、マウス体内で分化増殖することが示された。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Antileukemia multifunctionality of CD4+ T cells genetically engineered by HLA class I-restricted and WT1-specific T-cell receptor gene transfer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara H, Ochi T, Ochi F, Miyazaki Y, Asai H, Narita M, Okamoto S, Mineno J, Kuzushima K, Shiku H, and Yasukawa M.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: in press
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Gene-Modified Human α/β-T Cells Expressing a Chimeric CD16-CD3ζ Receptor as Adoptively Transferable Effector Cells for Anticancer Monoclonal Antibody Therapy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasukawa M, et al.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res 巻: 2 号: 3 ページ: 249-262
  • DOI: 10.1158/2326-6066.cir-13-0099-t
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adoptive transfer of genetically engineered WT1-specific cytotoxic T lymphocytes does not induce renal injury (2014)
  • 著者名/発表者名: Asai H, Fujiwara H, Kitazawa S, Kobayashi N, Ochi T, Miyazaki Y, Ochi F, Akatsuka Y, Okamoto S, Mineno J, Kuzushima K, Ikeda H, Shiku H, Yasukawa M
  • 雑誌名: J Hematol Oncol. 巻: 7 号: 1 ページ: 3-3
  • DOI: 10.1186/1756-8722-7-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Development of a novel redirected T-cell-based adoptive immunotherapy targeting human telomerase reverse transcriptase for adult T-cell leukemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yasukawa M, et al.
  • 雑誌名: Blood 巻: 121 号: 24 ページ: 4894-4901
  • DOI: 10.1182/blood-2012-11-465971
  • 査読あり
• [雑誌論文] Co-introduced functional CCR2 potentiates in vivo anti-lung cancer func tionality mediated by T cells double gene-modified to express WT1-specific T-cell receptor. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yasukawa M, et al.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 2 ページ: e56820-e56820
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0056820
  • 査読あり
• [学会発表] Concomitant Administration of Gene-Modified T Cells Expressing a Chimeric CD16-CD3ζ Receptor with Mogamulizmab Synergistically Suppresses Adult T Cell Leukemia Cells in Vivo (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazushi Tanimoto , Hiroshi Fujiwara, Hiroki Tanaka, Fumihiro Ochi , Hiroaki Asai, Sachiko Okamoto, JunichiMineno , Kiyotaka Kuzushima, Hiroshi Shiku, John Barrett, and Masaki Yasukawa
  • 学会等名: 56th ASH Annual Meeting
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 2014-12-05
• [備考] 愛媛大学大学院医学系研究科血液・免疫・感染症内科学
  • URL: http://www.m.ehime-u.ac.jp/school/int.med1/
• [備考]
  • URL: http://www.m.ehime-u.ac.jp/school/int.med1/
• [備考]
  • URL: http://www.m.ehime-u.ac.jp/school/int.med1/