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肺由来血管内皮細胞における低酸素応答転写因子HIF-3alphaの機能解析

研究課題

研究課題/領域番号 12J00314
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
研究分野 病態医化学
研究機関筑波大学

研究代表者

小林 里美  筑波大学, 人間総合科学研究科, 特別研究員(DC1)

研究期間 (年度) 2012-04-01 – 2015-03-31
研究課題ステータス 完了 (2014年度)
配分額 *注記
2,700千円 (直接経費: 2,700千円)
2014年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2013年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2012年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
キーワード低酸素応答転写因子HIF-3alpha / 抑制性制御機構 / 肺由来血管内皮細胞 / 血管新生能 / 低酸素応答 / Hypoxia Inducible Factor-3alpha / 発現抑制機構 / 肺血管内皮細胞 / VE-cadherin / 肺高血圧症
研究実績の概要

低酸素応答転写因子HIF-1alpha、HIF-2alphaは、胚発生・器官形成、病態などで発生する低酸素ストレスを感知し、パートナー分子Arntと二量体を形成して、種々の標的遺伝子の転写を亢進させる。一方HIF-3alphaは、HIF-1alpha、HIF-2alphaからArntを奪い取り、転写活性を抑制する。我々は以前、二量体形成およびDNA結合能を欠失したHIF-3alphaノックアウト(KO)マウスの肺胞の血管構造に異常が見られることを報告した。しかし、HIF-3alphaの機能には不明な点が多い。そこで我々は、野生型マウスとHIF-3alphaKOマウスの肺のそれぞれから血管内皮細胞を単離・培養し、それらの比較検討を通じて肺におけるHIF-3alphaの役割とその分子機構の解明を試みた。その結果、以下の新たな知見が得られた。①HIF-3alphaは肺血管内皮細胞の血管新生能を酸素濃度に関わらず活性化する、②HIF-3alphaは接着因子VE-cadherinの発現を適切に抑制することで血管新生能を制御している、③HIF-3alphaの機能欠損によるVE-cadherinの発現上昇は、in vivoでも観察され、肺血管の構造異常との関連性が考えられる、④VE-cadherinの発現抑制機構として、HIF-3alphaは転写因子Ets-1とHIF-2alphaの発現を転写レベルで抑制しており、その抑制を介してVE-cadherinの発現を間接的に、かつ強力に抑えている可能性が示唆された。
HIF-3alphaの機能欠損による影響は、本研究で行った全ての実験系において酸素濃度に関わらず観察された。このことから、肺血管内皮細胞においてHIF-3alphaは「低酸素応答」転写因子というこれまでの概念を越えた、独自の機能を持っていることが明らかとなった。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(3件)
  • 2014 実績報告書
  • 2013 実績報告書
  • 2012 実績報告書
  • 研究成果

    (4件)

すべて 2015 2012

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (3件)

  • [雑誌論文] Hypoxia-inducible factor-3alpha promotes angiogenic activity of pulmonary endothelial cells by repressing the expression of the VE-cadherin gene2015

    • 著者名/発表者名
      Satomi Kobayashi, Toshiharu Yamashita, Kinuko Ohneda, Masumi Nagano, Kenichi Kimura, Hideto Nakai, Lorenz Poellinger and Osamu Ohneda
    • 雑誌名

      Genes to Cells

      巻: 20 号: 3 ページ: 224-241

    • DOI

      10.1111/gtc.12215

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [学会発表] 肺由来血管内皮細胞における低酸素応答転写因子HIF-3αの機能解析2012

    • 著者名/発表者名
      小林里美
    • 学会等名
      第35回 日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      福岡国際会議場・マリンメッセ福岡
    • 年月日
      2012-12-13
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] Hypoxia inducible factor-3α regulates its target genes in association with HIF-1α and HIF-2α..2012

    • 著者名/発表者名
      小林里美
    • 学会等名
      第10回 がんとハイポキシア研究会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2012-12-07
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] Hypoxia inducible factor-3α regulates its target genes in association with HIF-1α and HIF-2α.2012

    • 著者名/発表者名
      小林里美
    • 学会等名
      The 3^<nd> Leading Graduate Schools International Conference
    • 発表場所
      つくば国際会議場
    • 年月日
      2012-11-02
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書

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公開日: 2013-04-25   更新日: 2024-03-26  

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