研究課題
特別研究員奨励費
我々が以前構築した自由エネルギー関数(FEF)を用いて、僅か10残基にも拘らず水中で安定なβ-ヘアピン構造を形成するCLNO25の立体構造安定性を解析した。この蛋白質はβ-ヘアピン構造形成により分子内水素結合を最大限に確保し、水-タンパク質問の水素結合の切断を補償しつつも、側鎖の非常に密に充填により、大きな水のエントロピー増加をもたらすことが出来るアミノ酸配列をもつ。この水のエントロピー増加により、折り畳みに伴う構造エントロピー低下を凌駕し、天然構造が安定となる。α-ヘリックス構造形成でも分子内水素結合を確保できるが、側鎖の密な充填が出来ず、安定にはならない。他の適当なアミノ酸配列では、上記のような分子内水素結合と側鎖の充填の両方を同時に満足することは非常に困難である。よって、多くの短いポリペプチドは固有の立体構造に折り畳まない。大きなタンパク質の中には、折り畳みの初期段階で特定の形に折り畳む短いアミノ酸の配列(piece)がいくつか存在し、これが核となり蛋白質全体の折り畳みがおこると考えられている。そのpieceの1つに相当すると考えられるCLNO25の折り畳みメカニズムを解明できたことは、蛋白質折り畳み過程の最も本質的な部分の理解に繋がる為、蛋白質の立体構造予測法の構築に大きな進展をもたらすと期待される。加えて、FEFを用いた膜タンパク質立体構造安定性を向上させるアミノ酸置換の予測に取り組んだ。多くの薬剤の標的となる重要な膜タンパク質であるG protein coupled recepter (GPCR)の中からアデノシン受容体を題材とした。このタンパク質に対してはアラニンスキャニング実験による安定性の変化が報告されている。研究の結果、安定化すると報告された8箇所の置換の内、7箇所をFEFを用いて予測できた。今後、アラニン以外への置換による安定性向上を試みる予定である。
(抄録なし)
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http://www.iae.kyoto-u.ac.jp/centerbunya/kinoshita
