慢性疼痛疾患の分子標的治療戦略 －ＴＲＰＶ１によって誘導される感覚神経の細胞死－

• 研究課題/領域番号: 12J00978
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 疼痛学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 佐藤 仁 慶應義塾大学, 医学研究科, 特別研究員(DC2)
• 研究期間 (年度): 2012 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円); 2013年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2012年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
• キーワード: 慢性疼痛 / TRPV1 / 口腔顔面痛 / 活性酸素 / サテライトグリア

研究概要

TRPV1の発現レベルは顎関節症や片頭痛、神経障害性疼痛など様々な慢性疼痛疾患と深く関連するとされるが(Meents JE et al. Trends Mol Med 2010 ; 16:152-9.)、発現上昇したTRPV1の機能は不明な点が多い。この点を解決すべく、ラット三叉神経節由来であるTRPV1の全長cDNAをPC12に形質転換し、細胞膜上に様々なレベルでTRPV1を安定発現する培養神経細胞株を樹立した。細胞膜においてTRPV1発現レベルが高い細胞株はカプサイシンによるagonist刺激を加えると、大量の活性酸素(ROS)が産生され、細胞死が誘導される。このROS産生は細胞膜透過性ROSスカベンジャーTEMPOL(4-Hydroxy- 2,2,6,6- tetramethylpiperidinoxyl)によって抑制されるほか、MAP kinaseであるc-Jun N-terminal kinase (JNK)のリン酸化が関与することを確認した。また三叉神経節の初代培養細胞にカプサイシンを投与することにより生じるTRPV1陽性細胞の脱落はTEMPOLの前投与によって抑制された。
in vivoにおいては、ラットの足底部にカプサイシンを局注することで生じる局所的な痛覚過敏がROSスカベンジャーにより抑制されるため(Schwartz et al. Pain. 2008 ; 138:514-24)、ROSが痛覚の慢性化に関与することは以前より知られている。三叉神経領域においても、カプサイシンをラットの口髭部に貼付することで誘発される疼痛行動が前述のTEMPOLの投与によって抑制されることが申請者らの研究により明らかとなった。このROSの発生機序は、前述の通りTRPV1のアゴニスト刺激により生じると考えられるが、このROSは正常な三叉神経の痛覚受容システムにおいては、三叉神経節の細胞体に存在するSuperoxide dismutase (SOD)や細胞体の周囲に存在するサテライトグリアのカタラーゼなどによる相補的に吸収されている可能性が申請者らの研究により明らかとなった。三叉神経の痛覚受容システムにおいてROSの吸収には神経細胞体とサテライトグリアの機能的な連携が不可欠と考えられ、疼痛の慢性化の病態にはROS吸収過程における何らかの異常が関与する可能性が示唆された。

今後の研究の推進方策

(抄録なし)

研究成果

• [雑誌論文] Differential cellular localization of antioxidant enzymes in the trigeminal ganglion. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sato H, Shibata M, Shimizu T, Shibata S, Haruki T, Ebine T, Kuroi T, Iwashita T, Funakubo M, Kayama Y, Akazawa C, Wajima K, Nakagawa T. Okano H. Suzuki N
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 248 ページ: 345-358
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2013.06.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRPV1受容体を介した三叉神経の侵害刺激がCSD発生に及ぼす影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鳥海春樹, 畝川美悠紀, 黒井俊哉, 佐藤仁, 舟久保恵美, 岩下達雄, 小泉健三, 柴田護, 清水利彦, 鈴木則宏
  • 雑誌名: 日本頭痛学会誌 巻: 39 ページ: 303-305
  • 査読あり