脳血管性認知症におけるアポトーシスシグナル調節キナーゼの関与

• 研究課題/領域番号: 12J02730
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 外山 研介 熊本大学, 大学院生命科学研究部, 特別研究員(PD)
• 研究期間 (年度): 2012 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円); 2013年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2012年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
• キーワード: 血管性認知症 / ASK1 / 認知症

研究概要

酸化ストレスの下流にあるASKI分子は炎症に強く関係し、心・血管病変の発症に深く関与している。我々は、マウスの両側総頚動脈にマイクロコイルを巻きつけ、主に脳梁白質部を慢性脳低灌流状態とすることにより、脳梁部の白質病変に伴い血管性認知症が誘導されることを報告してきた(BCAS術 : Dong YF, Toyama K, et al. Hypertension. 2011)。しかしながら、血管性認知症とASK1分子の関連性については不明である。そこで、野生型マウスとASK1欠損マウスへマイクロコイルを巻き付けて慢性脳低灌流・虚血状態とし、行動試験と脳白質病変にっいて評価したところ、ASK1欠損マウスでは作業記憶・参照記憶の障害や白質病変の進展が認められなかった。これは、ASK1が血管性認知症の病態に重要な役割を果たしていることを意味している。さらに、慢性脳虚血により脳内で増加した酸化ストレスがASK1-p38 Cascadeを介して血管内皮細胞間のタイトジャンクションを減少させ血液脳関門の破綻を誘導することが血管性認知症の発症機序であることを明らかとした。これらの結果は、ASK1分子を標的とした治療戦略が認知機能障害の進展抑制に有用となり得る可能性を示唆するものである。また、心血管患者における認知機能障害の病態を解明するため、積極的脂質低下を目標にした運動の介入が心血管疾患患者の認知機能の向上に寄与する可能性があることも分かった。

今後の研究の推進方策

(抄録なし)

研究成果

• [雑誌論文] Apoptosis signal-regulating kinase 1 is a novel target molecule for cognitive impairment induced by chronic cerebral hypoperfusion. (2014)
  • 著者名/発表者名: Toyama K, Koibuchi N, Uekawa K, Hasegawa Y, Kataoka K, Katayama T, Sueta D, Ma MJ, Nakagawa T, Yasuda O, Tomimoto H, Ichijo H, Ogawa H, Kim-Mitsuyama S
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology 巻: 34 号: 3 ページ: 616-625
  • DOI: 10.1161/atvbaha.113.302440
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of oxidative stress expressed by urinary level of 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine and biopyrrin in atrial fibrillation: Effect of sinus rhythm restoration (2013)
  • 著者名/発表者名: Toyama, K., Yamabe, H., Uemura, T., Nagayoshi, Y., Morihisa, K., Koyama, J., Kanazawa, H., Hoshiyama, T., Ogawa, H.
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: (印刷中) 号: 1 ページ: 80-85
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2012.09.068
  • 査読あり
• [雑誌論文] Response: Analysis of oxidative stress expressed by urinary level of 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine and biopyrrin in atrial fibrillation: Effect of sinus rhythm restoration (2013)
  • 著者名/発表者名: Toyama, K., Yamabe, H., Uemura, T., Ogawa, H.
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: (印刷中) 号: 2 ページ: 1616-1616
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2013.01.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination treatment of rosuvastatin or atorvastatin, with regular exercise improves arterial wall stiffness in patients with coronary artery disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Toyama, K., Sugiyama, S., Oka, H.,Iwasaki, Y., Sumida, H., Tanaka, T., Tayama, S., Jinnouchi, H., Ogawa, H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 号: 7 ページ: 41369-41369
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0041369
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amlodipine enhances amelioration of vascular insulin resistance, oxidative stress,and metabolic disorders by candesartan in metabolic syndrome rats (2012)
  • 著者名/発表者名: Sueta, D., Nakamura, T., Dong, Y. F., Kataoka, K., Koibuchi, N., Yamamoto, E., Toyama, K., Yasuda, O.,Ogawa, H., Kim-Mitsuyama, S.
  • 雑誌名: Am J Hypertens 巻: 25 号: 6 ページ: 704-710
  • DOI: 10.1038/ajh.2012.26
  • 査読あり
• [雑誌論文] Calcium channel blockers, more than diuretics, enhance vascular protective effectsof angiotensin receptor blockers in salt-loaded hypertensive rats (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, E., Kataoka, K., Dong, Y. F., Koibuchi, N., Toyama, K., Sueta, D., Katayama, T., Yasuda, O.,Ogawa, H., Kim-Mitsuyama, S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 号: 6 ページ: 39162-39162
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0039162
  • 査読あり
• [学会発表] Compound K811 Prevents Vascular Cognitive Decline by Inhibiting Apo ptosis Signal-Regulating Kinase-1 (2014)
  • 著者名/発表者名: Toyama K, Koibuchi N, Kataoka K, Katayama T, Sueta D, Ogawa H, Kim-Mitsuyama S
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム、東京
  • 年月日: 2014-03-21
• [学会発表] 血管性認知機能障害にはASK1が重要な役割を担っている (2013)
  • 著者名/発表者名: 外山研介、鯉渕信孝、長谷川雄、植川顕、馬明杰、中川隆志、光山勝慶
  • 学会等名: 脳心血管抗加齢研究会2013
  • 発表場所: 梅田スカイビル、大阪
  • 年月日: 2013-12-14
• [学会発表] Compound K811 Prevents Vascular Cognitive Impairment by Inhibiting Apoptosis Signal-Regulating Kinase 1 (2013)
  • 著者名/発表者名: Toyama K, Koibuchi N, Hasegawa Y, Uekawa K, Katayama T, Sueta D, Kusaka H, Ma MJ, Nakagawa T, Lin B, Ogawa H, Kim-Mitsuyama S
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session 2013
  • 発表場所: Dallas, USA
  • 年月日: 2013-11-16
• [学会発表] Compound K811はASK1を阻害することで血管性認知機能障害の進展を抑制する (2013)
  • 著者名/発表者名: 外山研介、鯉渕信孝、長谷川雄、片山哲治、末田大輔、日下裕章、小川久雄、光山勝慶
  • 学会等名: 第36回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場、大阪
  • 年月日: 2013-09-24
• [学会発表] ASK1は血管性認知機能障害における新たな治療ターゲット分子である (2013)
  • 著者名/発表者名: 外山研介、鯉渕信孝、長谷川雄、植川顕、馬明杰、中川隆志、光山勝慶
  • 学会等名: 第4回日本血管性認知障害研究会
  • 発表場所: 東京コンファランスセンター、東京
  • 年月日: 2013-08-10
• [学会発表] 積極的脂質低下を目標にした心臓リハビリテーションの導入により心血管疾患患者の認知機能は向上する (2013)
  • 著者名/発表者名: 外山研介、杉山正悟、岡秀樹、濱田真理、里田亜矢子、名幸久仁、田中朋子、田山信至、小川久雄
  • 学会等名: 第19回日本心臓リハビリテーション学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター、仙台
  • 年月日: 2013-07-13
• [学会発表] ASK1, via TNFα, Contributes to a Vicious Cycle of BBB-Breakdown and is Thereby a Novel Vascular Dementia Therapeutic Target Molecule (2013)
  • 著者名/発表者名: 外山研介、鯉渕信孝、片岡恵一郎、植川顕、末田大輔、片山哲治、馬明杰、中川隆志、長谷川裕、小川久雄、光山勝慶
  • 学会等名: 第77回日本循環器学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)
  • 年月日: 2013-03-15
• [学会発表] ASK1は血管性認知症における血液脳関門の破綻に関与する-血管性認知症の新しい治療標的分子- (2012)
  • 著者名/発表者名: 外山研介、鯉渕信孝、片岡恵一郎、植川顕、末田大輔、片山哲治、馬明杰、中川隆志、矢田健一郎、冨本秀和、光山勝慶
  • 学会等名: 脳心血管抗加齢研究会2012
  • 発表場所: ハービスホール(大阪)
  • 年月日: 2012-11-18
• [学会発表] ASK1 is Involved in Blood Brain Barrier Breakdown via Disruption ofEndothelial Tight Junctions Thereby Contributing to Vascular Dementi (2012)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Toyama, Nobutaka Koibuchi, Keiichiro Kataoka, Ken Uekawa, Daisuke Sueta, Tetsuji Katayama, Ma Ming Jie, Takashi Nakagawa, Hisao Ogawa, Shokei Kim-Mitsuyama
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session 2012
  • 発表場所: Los Angeles、California(USA)
  • 年月日: 2012-11-06
• [学会発表] ASK1は血管性認知症の新しい治療ターゲット分子である:ASK-1 is a NewTherapeutic Target Molecule for Vascular Dementia (2012)
  • 著者名/発表者名: 外山研介、片岡恵一郎、鯉渕信孝、植川顕、末田大輔、片山哲治、馬明杰、中川隆志、小川久雄、光山勝慶
  • 学会等名: 第35回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: ウェスティンナゴヤキャッスル(名古屋)
  • 年月日: 2012-09-22
• [学会発表] ASK1は血管性認知症における新しい治療ターゲット分子である (2012)
  • 著者名/発表者名: 外山研介、鯉渕信孝、片岡恵一郎、植川顕、末田大輔、片山哲治、馬明杰、中川隆志、光山勝慶
  • 学会等名: 第3回日本血管性認知障害研究会
  • 発表場所: 東京ステーションコンファレンス(東京)
  • 年月日: 2012-09-08
• [学会発表] 心血管疾患患者の認知機能は心肺機能と密接に関わる (2012)
  • 著者名/発表者名: 外山研介、杉山正悟、岡秀樹、濱田真理、里田亜矢子、名幸久仁、田中朋子、田山信至、小川久雄
  • 学会等名: 第18回日本心臓リハビリテーション学会総会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ(埼玉)
  • 年月日: 2012-07-15