| 研究課題/領域番号 |
12J03110
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| 研究種目 |
特別研究員奨励費
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 国内 |
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| 研究分野 |
応用獣医学
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
藤澤 希望 東京大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC1)
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| 研究期間 (年度) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2014年度)
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| 配分額 *注記 |
2,700千円 (直接経費: 2,700千円)
2014年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2013年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2012年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
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| キーワード | ダイオキシン / 水腎症 / PGE2 / EP-1 / 授乳期曝露 / cPLA2 / AhR |
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| 研究実績の概要 |
水腎症は、腎盂、腎杯の拡張に伴い腎実質が萎縮した病態であり、重症例では実質のほとんどを失い腎機能が喪失する。本研究では、ダイオキシン曝露マウスにおける水腎症を発達時期特異的な毒性現象のモデルと位置づけ、ダイオキシンによる多様な毒性現象の中でも水腎症に焦点を当て、ダイオキシン毒性の発現メカニズムの解明を目的とする。ダイオキシン曝露による水腎症において必須の役割を果たすと報告のあるCOX-2に着目し、①ダイオキシン曝露からCOX-2の発現誘導に至るまでの経路及び、②COX-2の発現誘導から毒性病態の発現に至るまでの経路を明らかにする。このようにCOX-2を軸に水腎症の原因因子を解明することで、曝露から発症に至るまでの道筋を分子レベルで理解することが可能となる。
上記目的を達成するために、本年度②COX-2の発現誘導から毒性病態の発現に至るまでの経路に関する研究を行った。COX-2を介して産生されるプロスタノイドのうち、腎臓での最も主要な働きを担うのはPGE2である。そこで本研究では、PGE2受容体であるEP-1～3のいずれかの遺伝子欠損マウスを用い、それぞれのマウスにおいて水腎症の発症率・重症度を組織学的に解析した。その結果、EP-2およびEP-3マウスではダイオキシン曝露により水腎症が発症したが、EP-1マウスでは水腎症が発症しなかった。このことから、TCDD曝露により過剰産生されたPGE2はEP-1を介して水腎症の発症を引き起こすことを明らかにした。
これまでの本研究により、ダイオキシン曝露によりAhRが活性化し核移行した後、cPLA2α、COX-2、mPGES-1といったPGE2合成経路関連酵素を活性化し、過剰産生されたPGE2がEP-1受容体に作用することで水腎症を引き起こすという一連の流れを明らかにした。
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| 現在までの達成度 (段落) |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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