腫瘍血管の生理的成熟化分子機構を応用した新規がん治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 12J04070
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 髙良 和宏 (2014) 大阪大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC1); 高良 和宏 (2012-2013) 大阪大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC1)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 2,700千円 (直接経費: 2,700千円); 2014年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2013年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2012年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
• キーワード: 腫瘍 / 血管 / リゾリン脂質 / 血管新生 / 血管内皮細胞 / 癌

研究実績の概要

我々のこれまでの研究により、LPA(Lysophasphatidic acid)が腫瘍血管網を制御する因子であることを明らかとしてきた。そこで引き続きLPAの臨床応用を目的として、その分子機構の解明、及びその臨床応用への可能性の検討を行った。
LPAを投与することで腫瘍血管のネットワークが正常に誘導されるが、LPA4ノックアウトマウスを用いた担癌マウスにLPAを投与しても、腫瘍血管の正常化は誘導されなかった。このことからLPA-LPAR4シグナルが腫瘍血管の正常化に寄与していることが明らかとなった。またLPAR4に選択的に機能する化合物を投与した結果、LPAと同様に腫瘍血管のネットワークの正常化が観察された。更に、in vitroにおける正常化機構の解析において、LPAR4を内因性に発現している血管内皮細胞の培養細胞であるMS-1細胞を用いた検討を行った。その結果、LPAの濃度依存的に血管内皮細胞同士のバリア機能が亢進した。またsiRNAを用いた検討により、LPAR4を介した血管内皮細胞のバリア機能が亢進していることが明らかとなった。以上の結果より、in vitro、in vivoにおいてLPAには血管内皮細胞のバリア機能亢進を誘導することにより、血管透過性の正常化などを誘起し、腫瘍血管を正常化するという新たな機構の発見に至った。またLPAR4の選択的なアゴニストが今後、腫瘍血管制御標的としての有用性を見出すに至った。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Tumor endothelial cell-specific drug delivery system using apelin-conjugated liposomes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawahara H, Naito H, Takara K, Wakabayashi T, Kidoya H, Takakura N.
  • 雑誌名: PLos One 巻: 8 号: 6 ページ: e65499-e65499
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0065499
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of vascular endothelial side population cells in the choroidal vessels and their potential role in age-related macular degeneration. (2013)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi T, Naito H, Takara K, Kidoya H, Sakimoto S, Oshima Y, Nishida K, Takakura N
  • 雑誌名: Investigative Ophthalmology & Visual Science 巻: 54 号: 10 ページ: 6686-6693
  • DOI: 10.1167/iovs.13-12342
  • 査読あり
• [雑誌論文] Size-controlled, dual-ligand modified liposomes that target the tumor vasculature show promise for use in drug-resistant cancer therapy. (2012)
  • 著者名/発表者名: 高良 和宏
  • 雑誌名: Journal of controlled release 巻: 162(1) ページ: 225-232
  • NAID: 120004756327
  • 査読あり
• [学会発表] Tumor vascular normalization by LPA (2014)
  • 著者名/発表者名: Takara K, Muramatsu F. Kidoya H, Takakura N.
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] LPA4 as a therapeutic target of tumor via reaarangement of tumor vascular network (2014)
  • 著者名/発表者名: 高良和宏、内藤尚道、若林卓、村松史隆、木戸屋浩康、高倉伸幸
  • 学会等名: Molecular Cardiovascular Conference II
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2014-09-05 – 2014-09-06
• [学会発表] The role of anti-angiogenesis inhibitors for tumor vasculature maturation in blood vessels surrounding tumor parenchyma (2014)
  • 著者名/発表者名: Takara K, Naito H, Wakabayashi T, Kidoya H, Takakura N.
  • 学会等名: International Vascular Biology meeting
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-04-14 – 2014-04-17
• [学会発表] Tumor blood vessels normalized in the tumor rim after anti-angiogenesis therapy (2013)
  • 著者名/発表者名: Takara K, Naito H, Wakabayashi T, Kidoya H, Takakura N.
  • 学会等名: 11^<th> Japan-Korea Joint Symposium On Vascular Biology
  • 発表場所: Jeju, Korea
• [学会発表] Angiogenic inhibitors induce mature blood vessels surrounding the tumor parenchyma (2013)
  • 著者名/発表者名: Takara K, Naito H, Wakabayashi T, Kidoya H, Takakura N.
  • 学会等名: The European Cancer Congress 2013
  • 発表場所: Amsterdam, Holland
• [学会発表] Induction of mature blood vessels by angiogenesis inhibitors in the vasculature surrounding the tumor parenchyma (2012)
  • 著者名/発表者名: 高良 和宏
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 札幌(北海道)
  • 年月日: 2012-09-20