次世代シーケンサーを用いた骨髄異形成症候群の新規標的遺伝子の探索

• 研究課題/領域番号: 12J04216
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 発がん
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 吉田 健一 東京大学, 医学部附属病院, 特別研究員(DC2)
• 研究期間 (年度): 2012 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円); 2013年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2012年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
• キーワード: 骨髄異形成症候群 / 遺伝子変異 / 次世代シーケンサー / 全エクソンシーケンス / コヒーシン / RNAスプライシング

研究概要

これまでに次世代シーケンサーを用いた骨髄異形成症候群(MDS)の全エクソンシーケンスおよびSNP arrayによるコピー数解析について200例の解析を行った。その中で、コヒーシン複合体関係の遺伝子(STAG2、RAD21、SMC1A、SMC3)、SETBP1、BCOR/BCORL1、RIT1などの遺伝子の変異について同定した(Kon et al., Nat Genet. 2013, Makishima et al., Nat Genet. 2013, Damm et al., Blood 2013, Gomez-Segui et al., Leukemia 2013)。コヒーシン複合体を構成する遺伝子の変異および欠失はMDSでは8%に認められ、変異・欠失のある症例では排他的にみられていて、4つの遺伝子の変異は共通のメカニズムで腫瘍化に関わっていると考えられた。SETBP7変異は予後不良と相関し、二次性の白血病への移行に関係していると考えられた。はさらに以前に我々の研究室で同定したU2AF1, SRSF2, SF3B1, ZRSR2などRNAスプライシング因子も含めて、104遺伝子について標的を絞ったmultiplexed barcoded sequencillgを944症例のMDS検体について行った。その結果、90%近い症例で1個以上の遺伝子変異が同定され、多くの高リスクのMDSや予後不良と相関する遺伝子変異が同定された。さらに、このうち14個の遺伝子を従来から予後予測に用いられていた臨床データと組み合わせることにより、従来のIPSSに比べて正確な予後予測が可能であることを報告した(Haferlach et al., Leukemia 2014)。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

次世代シーケンサーを用いた全エクソンシーケンス、multiplexed barcoded sequencingについてはほぼ当初の計画通りに行うことができ、その成果では予想以上に多くの新規標的遺伝子が同定されてきており、期待された以上の成果が得られた。

今後の研究の推進方策

今後はこれまでの研究で骨髄異形成症候群で遺伝子変異が同定されたRNAスプライシング因子、コヒーシン関係の遺伝子やSETBP1などについてマウスモデルを用いてMDS発症のメカニズムを解析していく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Somatic RHOA mutation in angioimmunoblastic T cell lymphoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakata-Yanagimoto M, Yoshida K
  • 雑誌名: Nature Genet. 巻: 46 号: 2 ページ: 171-175
  • DOI: 10.1038/ng.2872
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tracing the development of acute myeloid leukemia in CBL syndrome (2014)
  • 著者名/発表者名: Becker H, Yoshida K
  • 雑誌名: Blood 巻: 123 号: 12 ページ: 1883-1886
  • DOI: 10.1182/blood-2013-10-533844
  • 査読あり
• [雑誌論文] Landscape of genetic lesions in 944 patients with myelodysplastic syndromes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Haferlach T, Yoshida K
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 28 ページ: 241-247
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recurrent genetic defects on chromosome 7q in myeloid neoplasms. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hosono N, Yoshida K
  • 雑誌名: Leukemia 巻: Epub ahead of print
  • 査読あり
• [雑誌論文] Haploinsufficiency of Sf3b1 leads to compromised stem cell function but not to myelodysplasia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsunawa M, Yoshida K
  • 雑誌名: Leukemia 巻: (Epub ahead of print) 号: 9 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1038/leu.2014.73
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Biallelic DICER1 mutations in sporadic pleuropulmonary blastoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Seki M, Yoshida K
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: (Epub ahead of print)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Whole-exome sequence analysis of ataxia telangiectasia-like phenotype. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hasewgawa S, Yoshida K
  • 雑誌名: J Neurol Sci. 巻: (Epub ahead of print) 号: 1-2 ページ: 86-90
  • DOI: 10.1016/j.jns.2014.02.033
  • 査読あり
• [雑誌論文] The landscape of somatic mutations in Down syndrome-related myeloid disorders. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K
  • 雑誌名: Nature Genet. 巻: 45 号: 11 ページ: 1293-1200
  • DOI: 10.1038/ng.2759
  • 査読あり
• [雑誌論文] Somatic SETBP1 mutations in myeloid malignancies. (2013)
  • 著者名/発表者名: Makishima H, Yoshida K
  • 雑誌名: Nature Genet. 巻: 45 号: 8 ページ: 942-946
  • DOI: 10.1038/ng.2696
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recurrent mutations in multiple components of the cohesin complex in myeloid neoplasms. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kon A, Yoshida K
  • 雑誌名: Nature Genet. 巻: 45 号: 10 ページ: 1232-1237
  • DOI: 10.1038/ng.2731
  • 査読あり
• [雑誌論文] Integrated molecular analysis of clear-cell renal cell carcinoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sato Y, Yoshida K
  • 雑誌名: Nature Genet. 巻: 45 号: 8 ページ: 860-867
  • DOI: 10.1038/ng.2699
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exome sequencing identifies secondary mutations of SETBP1 and JAK3 in juvenile myelomonocytic leukemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi H, Yoshida K
  • 雑誌名: Nature Genet. 巻: 46 号: 8 ページ: 937-941
  • DOI: 10.1038/ng.2698
  • 査読あり
• [雑誌論文] Variant ALDH2 is associated with accelerated progression of bone marrow failure in Japanese Fanconi anemia patients. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hira A, Yoshida K
  • 雑誌名: Blood 巻: 122 号: 18 ページ: 3206-3209
  • DOI: 10.1182/blood-2013-06-507962
  • 査読あり
• [雑誌論文] BCOR and BCORL1 mutations in myelodysplastic synd romes and related disorders. (2013)
  • 著者名/発表者名: Damm F, Chesnais V, Nagata Y, Yoshida K, Scourzic L, Okuno Y, Itzykson R, Sanada M, Shiraishi Y, Gelsi-Boyer V, Renneville A, Miyano S, Mori H, Shih LY, Park S, Dreyfus F, Guerci-Bresler A, Solary E, Rose C, Cheze S, Prebet T, Vey N, Legentil M, Duffourd Y, de Botton S, Preudhomme C, Birnbaum D, Bernard OA, Ogawa S, Fontenav M, Kosmider O.
  • 雑誌名: Blood 巻: 122(18) 号: 18 ページ: 3169-77
  • DOI: 10.1182/blood-2012-11-469619
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel recurrent mutations in the RAS-like GTP-binding gene RIT1 in myeloid malignancies. (2013)
  • 著者名/発表者名: Gomez-Segui I, Yoshida K
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 27 ページ: 1943-1946
  • 査読あり
• [雑誌論文] Normal neutrophil myosin HA localization in an immunofluorescence analysis can rule out MYH9 disorders. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kitamura K, Yoshida K
  • 雑誌名: J Thromb Haemost. 巻: 11 号: 11 ページ: 2071-2073
  • DOI: 10.1111/jth.12406
  • 査読あり
• [雑誌論文] 骨髄異形成症候群・急性骨髄性白血病における全エクソン・全ゲノム解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉田健一、小川誠司
  • 雑誌名: 日本小児血液・がん学会雑誌 巻: 50 ページ: 350-354
  • 査読あり
• [雑誌論文] ACTN1 Mutations Cause Congenital Macrothrombocytopenia (2013)
  • 著者名/発表者名: 國島伸治、吉田健一
  • 雑誌名: Am J Hum Genet 巻: 92 号: 3 ページ: 431-438
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.01.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and genetic characteristics of congenital sideroblastic anemia: comparison with myelodysplastic syndrome with ring sideroblast (MDS-RS) (2013)
  • 著者名/発表者名: 大場理恵、吉田健一
  • 雑誌名: Ann Hematol 巻: 92 号: 1 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1007/s00277-012-1564-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] An empirical Bayesian framework for somatic mutation detectionfrom cancer genome sequencing data (2013)
  • 著者名/発表者名: 白石友一、吉田健一
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res 巻: ([Epub ahead of print])
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clonal selection in xenografted TAM recapitulates the evolutionary process of myeloid leukemia in Down syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: 才田聡、吉田健一
  • 雑誌名: Blood 巻: ([Epub ahead of print])
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deep sequencing in cancer research (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉田健一
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol 巻: 43 ページ: 110-115
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel splicing-factor mutations in juvenile myelomonocytic leukemia (2012)
  • 著者名/発表者名: 滝田順子、吉田健一
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 26 号: 8 ページ: 1879
  • DOI: 10.1038/leu.2012.45
  • 査読あり
• [雑誌論文] SRSF2 mutations in 275 cases with chronic myelomonocytic leukemia (CMML). (2012)
  • 著者名/発表者名: Meggendorfer M, Yoshida K
  • 雑誌名: Blood 巻: 120 号: 15 ページ: 3080-3088
  • DOI: 10.1182/blood-2012-01-404863
  • 査読あり
• [雑誌論文] 骨髄異形成症候群におけるIDH1/2遺伝子変異 (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉田健一
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 53 ページ: 391-395
  • NAID: 10030830863
  • 査読あり
• [雑誌論文] 骨髄異形成症候群の新たな分子メカニズム (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉田健一
  • 雑誌名: 日本内科学会雑誌 巻: 101 ページ: 1994-2001
  • NAID: 10031123099
  • 査読あり
• [学会発表] Cohesin mutation (2014)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Yoshida
  • 学会等名: Bone Marrow Failure Disease Scientific Symposium
  • 発表場所: Hilton Hotel Rockville (Rockville, U. S. A.)
  • 年月日: 2014-03-27
  • 招待講演
• [学会発表] Whole exome sequencing reveals clonal evolution pattern and driver mu tations of relapsed pediatric AML (2013)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Yoshida
  • 学会等名: 2013 ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: Ernest N. Morial Convention Center (New Orleans, U. S. A.)
  • 年月日: 2013-12-07
• [学会発表] ダウン症候群に合併する骨髄性腫瘍の遺伝学的基盤 (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉田健一
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌(札幌市)
  • 年月日: 2013-10-11
• [学会発表] Next-generation sequencing in hematological malignancies (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉田健一
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜市)
  • 年月日: 2013-10-05
  • 招待講演
• [学会発表] Genetic basis of myeloid leukemogenesis in Down syndrome (2013)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Yoshida
  • 学会等名: 18^<th> Congress of EHA
  • 発表場所: Stockholmsmassan (Stock holm, Sweden)
  • 年月日: 2013-06-15
• [学会発表] 血小板異常症 (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉田健一、國島伸治
  • 学会等名: 第116回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 広島市文化交流会館(広島市)
  • 年月日: 2013-04-19
  • 招待講演
• [学会発表] Genetic basis of myeloid leukemogenesis in Down syndrome (2013)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Yoshida
  • 学会等名: AACR Annual meeting 2013
  • 発表場所: Washington Convention Center (Washington D.C., U S.A)
  • 年月日: 2013-04-09
• [学会発表] Genetic Basis of Myeloid Proliferation Related to Down Syndrome (2012)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Yoshida
  • 学会等名: 2012 ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: Georgia World Congress Center(Atlanta, U.S.A.)
  • 年月日: 2012-12-10
• [学会発表] Whole genome and whole exome sequencing of congenital hematological disorders (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉田健一
  • 学会等名: 第54回小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜市)(招待講演)
  • 年月日: 2012-12-02
• [学会発表] Whole genome and whole exome sequencing in MDS and leukemia (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉田健一
  • 学会等名: 第54回小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜市)(招待講演)
  • 年月日: 2012-12-01
• [学会発表] Frequent pathway mutations of splicing machinery in myelodysplasia (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉田健一
  • 学会等名: 第54回小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜市)
  • 年月日: 2012-11-30
• [学会発表] Spectrum of gene mutations in myelodysplastic syndromes revealed by whole-exome sequencing (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉田健一
  • 学会等名: 第74回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 京都国際会館(京都市)
  • 年月日: 2012-10-19
• [学会発表] Intratumor heterogeneity in myelodysplastic syndromes revealed by high-throughput sequencing (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉田健一
  • 学会等名: 第74回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 京都国際会館(京都市)
  • 年月日: 2012-10-19
• [学会発表] Spectrum of gene mutations and intratumor heterogeneity inmyelodysplastic syndromes revealed by whole-exome and whole genome sequencing (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉田健一
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 札幌市教育文化会館(札幌市)
  • 年月日: 2012-09-21
• [学会発表] Spectrum of gene mutations and their intratumoral structurein myelodysplasia revealed by high-throughput sequencing (2012)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Yoshida
  • 学会等名: 17th Congress of EHA
  • 発表場所: RAI Exhibition and Convention Centre (Amsterdam, the Netherland)
  • 年月日: 2012-06-16