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核酸認識分子RBM3及びHMGB1による免疫・発がん機構の解析

研究課題

研究課題/領域番号 12J04258
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
研究分野 免疫学
研究機関東京大学

研究代表者

松田 淳志  東京大学, 生産技術研究所, 特別研究員(DC1)

研究期間 (年度) 2012-04-01 – 2015-03-31
研究課題ステータス 完了 (2014年度)
配分額 *注記
3,000千円 (直接経費: 3,000千円)
2014年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2013年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2012年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
キーワードHMGB1 / コンディショナルノックアウトマウス / RBM3 / 自然免疫 / 細胞周期
研究実績の概要

HMGB1はこれまで、核内においてクロマチン構造の安定化や転写調節に関与してきたことが知られているが、近年、炎症性刺激や細胞死に伴って細胞外に放出・分泌され、炎症メディエーターとして機能することが報告されている。これまでコンベンショナルなノックアウトマウスは生後間もなく死亡することがわかっていたため、本研究ではタモキシフェン依存的にHMGB1を全身性に欠失するコンディショナルノックアウトマウスを作製し、in vivoにおけるHMGB1の機能を解析した。このマウスにLPSを投与し、LPS誘導性エンドトキシンショックモデルを検討したところ、野生型に比して血中HMGB1量は有意に減少しており、また血中IL-1β量が有意に増加していた。このことから、このマウスでは炎症が亢進していると考えられた。しかしながら、生存率に差は無く、LPS投与モデルで傷害を受ける臓器の一つである肺においてCD11b陽性細胞が野生型に比して減少していることがわかった。さらにこの原因を追究するため、CD11b陽性細胞自体の遊走性に異常がある可能性、肺におけるケモカイン産生量に異常がある可能性、そして細胞外HMGB1がCD11b陽性細胞の浸潤に関与している可能性の3つを考え、検討を行った結果、1,2番目の可能性について、異常は認められなかった。このことから、血中HMGB1量が減少したことが原因である可能性が考えられた。詳細は現時点では明らかではないものの、実際にrHMGB1を投与したマウスの臓器ではCD11b陽性細胞の浸潤が見られた。以上の結果から、LPS投与モデルにおいてHMGB1には炎症を亢進させる機能と抑制する機能の両方があることが考えられた。以上の研究を通じてHMGB1の炎症における分子基盤を解明するだけではなく、HMGB1をターゲットとした創薬に繋がることが考えられ、今後の解析が期待される。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(3件)
  • 2014 実績報告書
  • 2013 実績報告書
  • 2012 実績報告書
  • 研究成果

    (6件)

すべて 2013 2012 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Beneficial innate signaling interference for anti-bacterial responses by a TLR-mediated enhancement of the MKP-IRF3 axis2013

    • 著者名/発表者名
      Negishi H, Matsuki K, Endo N, Sarashina H. Miki S, Matsuda A, Fukazawa K, Taguchi-Atarashi N, Ikushima H, Yanai H, Nishio J, Honda K, Fujioka Y, Ohba Y, Noda T, Taniguchi S, Nishida E, Zhang Y, Chi H, Flavell RA, Taniguchi T
    • 雑誌名

      Proc Nat1 Acad Sci U S A

      巻: 49 号: 49 ページ: 19884-19889

    • DOI

      10.1073/pnas.1320145110

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Conditional ablation of HMGB 1 in mice reveals its protective function a gainst endotoxemia and bacterial infection2013

    • 著者名/発表者名
      Yanai, H, et al.
    • 雑誌名

      Proc. Natl. Acad. Sci. U S A.

      巻: 51 号: 51 ページ: 20699-20704

    • DOI

      10.1073/pnas.1320808110

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Regulation of cooperative function of the I112b enhancer and promoter by the interferonre Kulatorv factors 3 and 52013

    • 著者名/発表者名
      Koshiba, R., et al.
    • 雑誌名

      Biochem. Biophys. Res. Commun.

      巻: 430 号: 1 ページ: 95-100

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2012.11.006

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cross-interference of RLR and TLR signaling pathways modulates antibacterial T cellresponses2012

    • 著者名/発表者名
      Negishi, H., et al.
    • 雑誌名

      Nature Immunology

      巻: 13 号: 7 ページ: 659-666

    • DOI

      10.1038/ni.2307

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] In vivo role of HMGBI in innate immune responses and inflammation2013

    • 著者名/発表者名
      Matsuda, A.
    • 学会等名
      第36回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      神戸ポートアイランド
    • 年月日
      2013-12-03
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [備考]

    • URL

      http://www.u-tokyo.ac.jp/public/pubiic0l_251204_j.html

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書

URL: 

公開日: 2013-04-25   更新日: 2024-03-26  

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