| 研究課題/領域番号 |
12J04360
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| 研究種目 |
特別研究員奨励費
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 国内 |
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| 研究分野 |
生物系薬学
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
田頭 秀章 東北大学, 大学院薬学研究科, 特別研究員(DC2)
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| 研究期間 (年度) |
2012 – 2013
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| 研究課題ステータス |
完了 (2013年度)
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| 配分額 *注記 |
2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
2013年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2012年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
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| キーワード | sigma-1受容体 / ミトコンドリア / ATP / 心肥大 / カルシウムシグナル |
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| 研究概要 |
うつ病患者へのselective serotonin reuptake inhibitor (SSRI)適応は心疾患合併リスクを減少させるという臨床試験報告は多い。しかし、SSRIによる心機能改善効果のメカニズムについては明らかにされていない。私達はSSRIであるfluvoxamineが高親和性sigma-1受容体アゴニストであることに着目し、心筋保護作用を示すことを明らかとした(Tagashiraetal., Am J Physiol Heart Circ Physiol., 2010.)。しかしながら、心筋保護作用を示す詳細なメカニズムは不明である。そこで、我々はsigma-1受容体の病態生理学的役割の解明を明らかにすることを中心にこの一年間検討を行った。SSRIであり、sigma-1受容体アゴニストであるfluvoxamineが、心筋のsigma-1受容体に直接作用し、アンギオテンシンII (AngII)による培養心筋細胞肥大および心筋細胞死に対して保護作用を示すことを明らかにした。Sigma-1受容体は、内因性リガンドが不明なオーファン受容体であるが、非心筋細胞においてmitochondria-associated ER membrane (MAM)に多く発現し、一部はIP_3受容体と結合し細胞内Ca^<2+>濃度の恒常性維持に関与すると考えられている。そこで、fluvoxamineが、ER-nitochondriaの近接部位の増加およびIP_3受容体を介したミトコンドリアへのカルシウム輸送を促進し、ATP産生を増加させ、心不全進展予防作用を示すことを明らかにした(Tagashira et al., Life Sci., 2014.)。さらに、免疫染色法によりinvivo心筋におけるsigma-1受容体の局在について検討した結果、イオンチャネルが豊富に存在するT官近傍の筋小胞体に多く発現していることを明らかにし、sigma-1受容体は筋小胞体においてIP_3Rと複合体を形成し、小胞体からミトコンドリアへのカルシウム輸送を促進するのみならず、RyRと複合体を形成し、筋小胞体からの異常なCa^<2+>漏出を抑制することを明らかとした(Tagashira et al., Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2013.)。これらの成果は、心筋におけるsigma-1受容体の生理学的役割を示したと同時に、新たな心筋保護薬開発の創薬ターゲットとしての可能性を示唆する重要な知見である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
本研究成果は、著名な英文科学誌であるLifeSciences(IF : 2.555)、American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology(IF : 3.629)に掲載された。また、心機能だけでなく、血管機能制御においてもsigma-1受容体が関与することを見出しており、sigma-1受容体の心血管疾患との関わり解明するための大きな成果を得られている。よって、当初の計画以上の研究の進展があったと評価する。
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| 今後の研究の推進方策 |
心血管疾愚病態時におけるsigma-1受容体のダウンレギュレーションのメカニズムについては、未だ不明であるが、既にエンドセリン刺激でsigma-1受容体のダウンレギュレーションが引き起こされることを培養心筋細胞において確認している。各種インヒビターを用いて今後検討していく予定である。また、sigma-1受容体アゴニストによるアップレギュレーションのメカニズムを解明するため、プロモーターアッセイの実験系も確立した。今後、sigma-1受容体動態のメカニズムについて詳細に解明する予定である。
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