皮膚免疫の多様性形成における樹状細胞の役割の解明

• 研究課題/領域番号: 12J04619
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 皮膚科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 江川 形平 京都大学, 医学研究科, 特別研究員(PD)
• 研究期間 (年度): 2012 – 2014
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 3,960千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円); 2012年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
• キーワード: 樹状細胞 / T細胞 / 抗原提示 / イメージング / 皮膚免疫

研究実績の概要

■炎症時に皮内に形成されるリンパ節様構造(induced Skin-associated lymphoid tissue)の同定
接触皮膚炎は、免疫学的には感作相と惹起相の二相に分類される。惹起相における「皮内でのT細胞の活性化」は、皮膚獲得免疫応答における重要なステップであるが、そのメカニズムについては未解明の点が多い。そこで惹起相における真皮樹状細胞およびT細胞の動態を、ライブイメージング技術を用いて解析した。すると惹起前にはランダムに分布し盛んに動き回っていた真皮樹状細胞が、惹起後徐々に集まってクラスターを形成することを発見した。クラスターは主として真皮血管周囲に形成され、また同部位にはT細胞も集積した。すなわち、皮膚の中に「抗原提示の場」が誘導形成されたのである。次にどの様なメカニズムでクラスターが誘導されるのかを検討した。さまざまな遺伝子改変マウス、中和抗体を用いて好中球、好塩基球、肥満細胞、T細胞、B細胞それぞれを欠くマウスを用いてクラスター形成の程度を検討したが、障害されなかった。しかし、皮膚の組織マクロファージを除去すると著明にクラスター形成が障害された。真皮樹状細胞クラスターは感作相でも観察されたことから、マクロファージが何らかの危険信号(danger signal)を介して活性化されていると考えられた。そこで、表皮角化細胞が産生する代表的なdanger signalであるIL-1αシグナルを中和抗体で阻害したところ、クラスター形成が著明に抑制されることを発見した。またIL-1α刺激によりM2マクロファージに作用し、CXCL2発現を強く誘導すること、さらには同サイトカインの阻害でクラスター形成、ひいては接触皮膚炎応答も障害することを明らかにした。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

皮内における樹状細胞、T細胞のクラスター形成の可視化に成功し、樹状細胞、マクロファージ、T細胞による皮内での抗原提示メカニズムを明らかにした。研究は当初の予定通りに進んだ。

今後の研究の推進方策

本研究の成果は、専門誌に投稿し受理された。今後は、皮内での抗原提示がT細胞にどのような影響を与えるのかを検討することを予定している。

研究成果

• [雑誌論文] Dermal Vγ4(+) γδ T Cells Possess a Migratory Potency to the Draining Lymph Nodes and Modulate CD8(+) T-Cell Activity through TNF-α Production. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamizo S, Egawa G, Tomura M, Sakai S, Tsuchiya S, Kitoh A, Honda T, Otsuka A, Nakajima S, Dainichi T, Tanizaki H, Mitsuyama M, Sugimoto Y, Kawai K, Yoshikai Y, Miyachi Y, Kabashima K.
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: 135 号: 4 ページ: 1007-1015
  • DOI: 10.1038/jid.2014.516
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Commensal bacteria and cutaneous immunity. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamizo S, Egawa G, Honda T, Nakajima S, Belkaid Y, Kabashima K.
  • 雑誌名: Seminars in Immunopathology 巻: 37 号: 1 ページ: 73-80
  • DOI: 10.1007/s00281-014-0452-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] A line of human keratin 5-Cre transgenic mice harbor a risk of ubiquitous Cre-recombination (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Egawa G, Miyachi Y, Kabashima K.
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 76 号: 3 ページ: 264-7
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2014.10.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Perivascular leukocyte clusters are essential for efficient activation of effector T cells in the skin. (2014)
  • 著者名/発表者名: Natsuaki Y, Egawa G, Nakamizo S, Ono S, Hanakawa S, Okada T, Kusuba N, Otsuka A, Kitoh A, Honda T, Nakajima S, Tsuchiya S, Sugimoto Y, Ishii KJ, Tsutsui H, Yagita H, Iwakura Y, Kubo M, Ng Lg, Hashimoto T, Fuentes J, Guttman-Yassky E, Miyachi Y, Kabashima K
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 15 号: 11 ページ: 1064-9
  • DOI: 10.1038/ni.2992
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epicutaneous detection of transepidermally eliminated collagen by multiphoton microscopy : a possible non-invasive diagnosis method for acquired reactive perforating dermatosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Murata T, Honda T, Egawa G, Miyachi Y, Kabashima K.
  • 雑誌名: Journal of dermatological science 巻: 76 号: 2 ページ: 158-60
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2014.08.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intravital multiphoton imaging of cutaneous immune responses (2014)
  • 著者名/発表者名: Kabashima K, Egawa G.
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: 134 号: 11 ページ: 2680-4
  • DOI: 10.1038/jid.2014.225
  • 査読あり
• [雑誌論文] Natural killer T cells are essential for the development of contact hy persensitivity in BALB/c mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimizuhira C, Otsuka A, Honda T, Kitoh A, Egawa G, Nakajima S, Nakashima C, Watarai H, Miyachi Y, Kabashima K.
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: 134 号: 11 ページ: 2709-18
  • DOI: 10.1038/jid.2014.200
  • 査読あり
• [雑誌論文] Basophils regulate the recruitment of eosinophils in a murine model of irritant contact dermatitis. a K. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakashima C, Otsuka A, Kitoh A, Honda T, Egawa G, Nakajima S, Nakamizo S, Arita M, Kubo M, Miyachi Y, Kabashim
  • 雑誌名: Journal of Clinical Immunology 巻: 134 号: 1 ページ: 100-7
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2014.02.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-17A as an Inducer for Th2 Immune Responses in Murine Atopic Dermatitis Models. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakajima S, Kitoh A, Egawa G, Natsuaki Y, Nakamizo S, Moniaga CS, Otsuka A, Honda T, Hanakawa S, Amano W, Iwakura Y, Nakae S, Kubo M, Miyachi Y, Kabashima K
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: 134 号: 8 ページ: 2122-30
  • DOI: 10.1038/jid.2014.51
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible new therapeutic strategy to regulate atopic dermatitis through upregulating filaggrin expression. (2014)
  • 著者名/発表者名: Otsuka A, Doi H, Egawa G, Maekawa A. Fujita T, Nakamizo S, et al.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: 133(1) 号: 1 ページ: 139-46
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2013.07.027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Digital Vasculitis with Eosinophilia Possibly Associated with Etanerce pt Therapy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakahigashi K, Egawa G, Miy achi Y, Kabashima K.
  • 雑誌名: Acta Dermto Venereologica. 巻: 94(2) 号: 2 ページ: 239-40
  • DOI: 10.2340/00015555-1662
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intravital analysis of vascular permeability in mice using two-photon microscopy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Egawa G, Nakamizo S., et al.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 3 号: 1 ページ: 1932-1932
  • DOI: 10.1038/srep01932
  • 査読あり
• [雑誌論文] Calcipotriol modulates IL-22 receptor expression and keratinocyte prol iferation in IL-22-induced epidermal hyperplasia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Moniaga CS, Egawa G, Miyac hi Y, Kabashima K.
  • 雑誌名: Journal of dermatological science 巻: 76(1) ページ: 76-77
  • 査読あり
• [雑誌論文] Basophils are required for the induction of Th2 immunity to haptens and peptide antigens. (2013)
  • 著者名/発表者名: Otsuka A, Nakajima S, Kubo M, Egawa G, Honda T, Kitoh A, Nomura T, Hanakawa S, Sagita Moniaga C, Kim B, Matsuoka S, Watanabe T, Miyachi Y , Kabashima K.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 4 号: 1 ページ: 1739-1739
  • DOI: 10.1038/ncomms2740
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of perivascular adipose tissue in the mouse skin using t wo-photon microscopy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Egawa G, Miyachi Y, Kabashima K.
  • 雑誌名: Journal of dermatological science 巻: 70(2) ページ: 139-40
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hydrolyzed wheat protein-containing facial soap-induced wheat-dependent exercise-induced anaphylaxis in a patient without filaggrin mutations. (2013)
  • 著者名/発表者名: Iga N, Tanizaki H, Endo Y, Egawa G, Fujisawa A, Tanioka M,
  • 雑誌名: Journal of Dermatology 巻: 40 号: 6 ページ: 494-495
  • DOI: 10.1111/1346-8138.12124
  • 査読あり
• [雑誌論文] Three-dimensional imaging of epidermal keratinocytes and dermal vasculatures using two-photon microscopy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Egawa G, Natsuaki Y, Miyachi Y, Kabashima K.
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 70 号: 2 ページ: 143-145
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2013.01.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Skin tape stripping and cheek swab method for a detect ion of filaggrin. (2013)
  • 著者名/発表者名: Egawa G, DOI H, Miyachi Y, Kabashima K.
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 69 ページ: 263-265
  • 査読あり
• [雑誌論文] PCR-RFLP analysis for S2889X in filaggrin harbors the risk of a typing error. (2013)
  • 著者名/発表者名: Egawa G, DOI H, Miyacni Y, Kabashima K.
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 69 号: 3 ページ: 262-263
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2012.11.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protease activity enhances production of thymic stromal lymphopoietin and basophil accumulation in flaky tail mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Moniaga CS, Jeong SK, Egawa G, Nakajima S, 他6名
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 巻: 182 号: 3 ページ: 841-851
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2012.11.039
  • 査読あり
• [雑誌論文] Update of immune events in the murine contact hypersensitivi ty model : toward the understanding of allergic contact dermatitis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Honda T, Egawa G, Grabbe S, Kabashima K.
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: 133 号: 2 ページ: 303-315
  • DOI: 10.1038/jid.2012.284
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oral allergy syndrome complicated with multiple food sensitization detected by specific IgES. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shibuya R, Tanizalu H, Egawa G, Doi H, Fuiisawa A, Tanioka M,
  • 雑誌名: Europian Journal of Dermatology 巻: 22 号: 4 ページ: 572-573
  • DOI: 10.1684/ejd.2012.1766
  • 査読あり
• [雑誌論文] Langerhans cells are critical in epicutaneous sensitization with protein antigen via thymic stromal lymphopoietin (2012)
  • 著者名/発表者名: 中島沙恵子、椛島健治, 他
  • 雑誌名: The journal of allergy and clinical immunology 巻: 129 号: 4 ページ: 1048-1055
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2012.01.063
  • 査読あり
• [学会発表] lnvolucrin-mOVAマウスを用いた皮膚自己免疫モデルの解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 江川形平
  • 学会等名: 日本臨床免疫学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル・東京
  • 年月日: 2014-09-25
  • 招待講演
• [学会発表] Two distinct subsets of skin-infiltrating memory T cells, TRM and TEM, define cutaneous immune responses against systemically-administered soluble antigens (2014)
  • 著者名/発表者名: 江川形平
  • 学会等名: アメリカ研究皮膚科学会
  • 発表場所: アルバカーキ・アメリカ
  • 年月日: 2014-05-09
• [学会発表] Two distinct subsets of skin-infiltrating memory T cells, T_<RM> and T_<EM>, define cutaneous immune responses against systemically-administered soluble antigens (2014)
  • 著者名/発表者名: 江川形平
  • 学会等名: アメリカ免疫学会
  • 発表場所: ピッツバーグ・アメリカ
  • 年月日: 2014-05-03
• [学会発表] Revealing the motility of tissue-resident memory T cells (T_<RM>) by deveh ping a novel murine model of fixed drug eruption (2013)
  • 著者名/発表者名: 江川形平
  • 学会等名: 日本免疫学会
  • 発表場所: 幕張メッセ・千葉県
  • 年月日: 2013-12-12
• [学会発表] 接触皮膚炎発症機序の字空間的解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 江川形平
  • 学会等名: 日本アレルギー・接触皮膚炎学会
  • 発表場所: ホテル日航金沢・金沢市
  • 年月日: 2013-11-29
  • 招待講演
• [学会発表] Decreased adhesion of keratinocytes via E-cadherin downmodulation is a platform for leukocytes mobility in the epidermis (2013)
  • 著者名/発表者名: 江川形平
  • 学会等名: 国際研究皮膚科学会
  • 発表場所: Edinburgh、英国
  • 年月日: 2013-05-10
• [学会発表] Intercellular gap of keratinoeytes is a migratory pathway for epidermal Langerhans cells (2012)
  • 著者名/発表者名: 江川形平
  • 学会等名: 日本研究皮膚科学会
  • 発表場所: ロワジールホテル、沖縄県
  • 年月日: 2012-12-08
• [学会発表] ランゲルハンス細胞は表皮角化細胞間隙を移動する (2012)
  • 著者名/発表者名: 江川形平
  • 学会等名: 日本免疫学会
  • 発表場所: 神戸国際会議場、兵庫県
  • 年月日: 2012-12-05
• [学会発表] Intercellular gap of keratinocytes is a migratory pathway for epidermal Langerhans cells (2012)
  • 著者名/発表者名: 江川形平
  • 学会等名: 国際楔状細胞研究会
  • 発表場所: 大邸市、韓国
  • 年月日: 2012-10-07
• [学会発表] 当院における生物学的製剤使用患者50症例のまとめ (2012)
  • 著者名/発表者名: 江川形平
  • 学会等名: 日本乾癬学会
  • 発表場所: 朱鷺メッセ、新潟県
  • 年月日: 2012-09-07