蛍光性ＲＸＲアゴニストの創出とその蛍光偏光法，ＲＸＲ機能解析ツールへの応用

• 研究課題/領域番号: 12J06716
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 化学系薬学
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 山田 翔也 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 特別研究員(DC1)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 2,700千円 (直接経費: 2,700千円); 2014年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2013年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2012年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
• キーワード: レチノイドX受容体 / 蛍光性分子 / リガンド探索法 / 蛍光偏光 / FRET / アルツハイマー病 / 自己免疫疾患 / 糖尿病 / リガンド探索

研究実績の概要

平成26年度，該研究員は平成25年度には合成を達成できなかったクマリン構造を有する蛍光性RXRアゴニストの創出に成功し，本化合物が医薬品として用いられているRXRアゴニストのbexaroteneと同等のRXRアゴニスト活性を示すことを見出した．さらに当該化合物をもとに，蛍光性RXRパーシャルアゴニストおよびアンタゴニストの創出にも成功した．見出した蛍光性RXRアゴニストを用いた蛍光偏光による結合試験を試みたものの，蛍光偏光法に適応することができなかった．一方で，創出化合物の蛍光性に着目し，その高感度な検出能に鑑み，該研究員は生体投与後の血中濃度管理が蛍光分析法により簡便に行えるのではないかと考えた．実際にマウスに経口投与し，血中濃度を測定したところ，UVによるHPLC検出が難しかった10 nMでの検出を可能にしている．
また，蛍光偏光法に利用可能な分子として見出していたスチルベン骨格を有する蛍光性RXRアンタゴニストをリード化合物として，その問題点であった短い吸収波長と，弱い蛍光強度を改善すべく化合物創出を行った．その結果，リード化合物よりも吸収波長が70 nm長い化合物，蛍光強度が20倍強い化合物を見出すことにも成功している．リガンド探索ツールとしての実用化に耐える蛍光性RXRリガンドの創出には至らなかったが，本知見に基づきさらなる蛍光物性の改善を化合物の創出が期待できるものと考えている．なお，平成26年度の研究成果はアメリカ化学会等で発表を行った．

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] RXR Partial Agonist Produced by Side Chain Repositioning of Alkoxy RXR Full Agonist Retains Antitype 2 Diabetes Activity without the Adverse Effects (2015)
  • 著者名/発表者名: Kawata et al.,
  • 雑誌名: J Med Chem 巻: 58 号: 2 ページ: 912-926
  • DOI: 10.1021/jm501863r
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Positron Emission Tomography to Elucidate Pharma-cokinetic Differences of Regioisomeric Retinoid X Receptor Agonists. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Furusawa Y, Yamada S, Akehi M, Takenaka F, Sasaki T, Akahoshi A, Hanada T, Matsuura E, Hirano H, Tai A, and Kakuta H
  • 雑誌名: ACS Med. Chem. Lett. 巻: 6 号: 3 ページ: 334-338
  • DOI: 10.1021/ml500511m
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retinoid X receptor ligands : a patent review (2007-2013) (2014)
  • 著者名/発表者名: Shova Yamada, Hiroki Kakuta
  • 雑誌名: Expert Opinion on Therapeutic Patents 巻: 24 号: 4 ページ: 443-452
  • DOI: 10.1517/13543776.2014.880692
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanism of Retinoid x Receptor Partial Agonistic Action of l・(3, 5, 5, 8, 8・Pentamethyl-5, 6, 7, 8・tetrahydrcr2・naphthyl)・1H・benzotriazole・5・carboxylic Acid and Structural Development To Increase Potency. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fuminori Ohsawa
  • 雑誌名: Journal of Medicinal Chemistry 巻: 56 号: 5 ページ: 1865-1877
  • DOI: 10.1021/jm400033f
  • 査読あり
• [雑誌論文] RXR Partial Agonist CBt・PMN Exerts Therapeutic Effects on Type 2 Diabetes without the Side Effects of RXR Full Agonists. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Kakuta
  • 雑誌名: ACS Medicinal Chemistry Letters 巻: 3 号: 5 ページ: 427-432
  • DOI: 10.1021/ml300055n
  • 査読あり
• [雑誌論文] Feasibility of Structural Modification of Retinoid X Receptor Agonists to Separate Blood Glucose-Lowering Action from Adverse Effects: Studies in KKA^y Type 2 Diabetes Model Mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Kakuta
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 35 号: 4 ページ: 629-633
  • DOI: 10.1248/bpb.35.629
  • NAID: 130001872216
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり
• [学会発表] 蛍光性レチノイドX受容体アンタゴニストの創出とFRET現象を利用したリガンド探索法の開発研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山田翔也, 中山真理子, 小原一剛, 槇島誠, 内藤博敬, 加来田博貴
  • 学会等名: 第32回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Development of fluorescent retinoid X receptor ligands and Förster resonance energy transfer (FRET)-based RXR ligand screening method. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shoya Yamada, Mariko Nakayama, Kazutaka Kohara, Makoto Makishima, Hirotaka Naitou, and Hiroki Kakuta
  • 学会等名: 248th ACS National Meeting and Exposition
  • 発表場所: San Francisco
• [学会発表] レチノイドX受容体リガンド探索への応用を指向した蛍光生リガンドの開発研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山田 翔也, 槙島誠, 内藤博敬, 加来田博貴
  • 学会等名: 第11回次世代を担う有機化学シンポジウム
  • 発表場所: 日本薬学会長井記念ホール(東京都)
  • 年月日: 2013-05-24
• [学会発表] レチノイドX受容体を標的とするリガンド探索ツールとしての蛍光性リガンドの開発研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山田翔也
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2013-03-28
• [学会発表] Development of fluorescent retinoid X receptor ligands as a ligand screening tool (2013)
  • 著者名/発表者名: Shoya Yamada, Mariko Naka-yama, Makoto Makishima, Hiro-taka Naitou, Hiroki Kakuta.
  • 学会等名: 246th ACS National Meeting and Exposition
  • 発表場所: Indianapolis Convention Center (Indiana)
• [学会発表] Discovery and application of a fluorescent RxR antagonist to fluorescence polarization assay. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shoya Yamada
  • 学会等名: Fall 2012 Philadelphia ACS National Meeting
  • 発表場所: Pennsylvania convention center (Pennsylvania)
  • 年月日: 2012-08-19
• [備考] 岡山大学大学院医歯薬学総合研究科(薬)合成医薬品開発学 加来田グループHP
  • URL: http://www.cc.okayama-u.ac.jp/~kakuta-h/kakuta_lab/gyouseki.html
• [備考]
  • URL: http://www.cc.okayama-u.ac.jp/~kakuta-h/kakuta_lab_english/publications.html