近赤外光シングルトレーサーによるアルツハイマー病の二大病理像の同時イメージング

• 研究課題/領域番号: 12J07785
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 生体関連化学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 原田 龍一 東北大学, 大学院医学系研究科, 特別研究員(DC2)
• 研究期間 (年度): 2012 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円); 2013年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2012年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
• キーワード: タウ蛋白質 / アミロイドβ蛋白 / アルツハイマー病 / 蛍光イメージング

研究概要

本研究課題は、アルツハイマー病の二大病理像である凝集した(βシート構造を持った)アミロイド-β(Aβ)・タウ蛋白質に結合した際に近赤外光領域の蛍光シグナルを発する化合物群を見いだし、その蛍光スペクトルの違いから脳内のAβとタウ蛋白質を個別に画像化する手法を開発することである。
これまでのスクリーニングおよび化学構造-薬理活性相関研究により見出されたベンゾイミダゾール骨格を有する化合物BF-188は標的(アミロイド-βおよびタウ)に結合することにより異なる蛍光波長のシフトが観察され、マルチスペクトルイメージングにより両病理像を選択的に抽出することに成功した。BF-188の蛍光特性が生体透過性の高い近赤外光領域まで達していなかったので、さらに蛍光プローブのスクリーニングを実施した。
スクリーニングの結果、In vivo計測も可能な近赤外領域の蛍光特性を有する新たな蛍光プローブのリード化合物を同定し、さらなる探索および最適化を進めた。波長シフトは不十分ではあったが、蛍光波長が近赤外領域に達していた蛍光プローブの開発に成功した。そこで、動物モデルを用いてIn vivoイメージングを行い、蛍光プローブの検証を行った。蛍光プローブを静脈から投与し、近赤外蛍光イメージング装置を用いて撮影すると、標的部位への蛍光プローブ集積が確認でき、βシート構造を有する蛋白質のイメージングに成功した。

今後の研究の推進方策

(抄録なし)

研究成果

• [雑誌論文] Non-invasive assessment of Alzheimer's disease neurofibrillary pathology using ^<18>F-THK5105 PET (2014)
  • 著者名/発表者名: Nobuyuki Okamura, Shozo Furumoto, Michelle T. Fodero-Tavoletti, Rachel S. Mulligan, Ryuichi Harada, Paul Yates, Svetlana Pejoska, Yukitsuka Kudo, Colin L. Masters, Kazuhiko Yanai, Christopher C. Rowe, Victor L. Villemagne
  • 雑誌名: Brain 巻: 137 号: 6 ページ: 1762-1771
  • DOI: 10.1093/brain/awu064
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Assessing THK523 selectively for tau deposits in Alzheimer's disease and non-Alzheimer's disease tauopathies (2014)
  • 著者名/発表者名: Michelle T. Fodero-Tavoletti, Shozo Furumoto, Leanne Taylor, Catriona A McLean, Rachel S Mulligan, Ian Birchall, Ryuichi Harada, Colin L Masters, Kazuhiko Yanai, Yukitsuka Kudo, Christopher C Rowe, Nobuyuki Okamura, Victor L Villemagne
  • 雑誌名: Alzheimer's Research & Therapy 巻: 6 号: 1 ページ: 11-11
  • DOI: 10.1186/alzrt240
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo evaluation of a novel tau imaging tracer for Alzheimer's disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Villemagne L. Victor, Shozo Furumoto, Michelle T. Fodero-Tavoletti, Rachel S. Mulligan, John Hodges, Ryuichi Harada, Paul Yates, Oliver Piguet, Svetlana Pejoska, Vincent Doré, Kazuhiko Yanai, Colin L. Masters, Yukitsuka Kudo, Christopher C. Rowe, Nobuyuki Okamura.
  • 雑誌名: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 巻: 41 号: 5 ページ: 816-826
  • DOI: 10.1007/s00259-013-2681-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synthesis and preliminary evaluation of 2-arylhydroxyquinoline derivatives for tau imaging (2014)
  • 著者名/発表者名: Tetsuro Tago, Shozo Furumoto, Nobuyuki Okamura, Ryuichi Harada, Yoichi Ishikawa, Hiroyuki Arai, Kazuhiko Yanai, Ren Iwata, Yhkitsuka Kudo
  • 雑誌名: Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals 巻: 57 号: 1 ページ: 18-24
  • DOI: 10.1002/jlcr.3133
  • 査読あり
• [雑誌論文] Use of a benzimidazole derivative BF-188 in fluorescence multispectral imaging for selective visualization of tau protein fibrils in the Alzheimer's disease brain (2014)
  • 著者名/発表者名: Ryuichi Harada, Nobuyuki Okamura, Shozo Furumoto, Takeo Yoshikawa, Hiroyuki Arai, Kazuhiko Yanai, Yukitsuka Kudo.
  • 雑誌名: Molecular Imaging and Biology 巻: 16 号: 1 ページ: 19-27
  • DOI: 10.1007/s11307-013-0667-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of the binding characteristics of [^<18>F]THK-523 and other amyloid imaging tracers to Alzheimer's disease pathology (2013)
  • 著者名/発表者名: Ryuichi Harada
  • 雑誌名: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 巻: 40 号: 1 ページ: 125-132
  • DOI: 10.1007/s00259-012-2261-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] A ^<18>F-Labeled BF-227 derivative as a potential radioligand for imaging dense amyloid plaques by positron emission tomography (2013)
  • 著者名/発表者名: Shozo Furumoto
  • 雑誌名: Molecular Imaging and Biology 巻: 15 号: 4 ページ: 497-506
  • DOI: 10.1007/s11307-012-0608-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] The challenges of tau imaging (2012)
  • 著者名/発表者名: Villemagne L. Victor
  • 雑誌名: Future Neurology 巻: 7 号: 4 ページ: 409-421
  • DOI: 10.2217/fnl.12.34
  • 査読あり
• [学会発表] タウ蛋白を標的とした分子イメージングプローブの開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原田 龍一
  • 学会等名: 第134回日本薬学会年会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2014-03-29
• [学会発表] 新規PETトレーサー[^<18>F] THK-5117のアルツハイマー病タウ病変に対する結合性評価と臨床応用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原田 龍一
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-03-20
• [学会発表] タウイメージング用トレーサー[^<18>F]THK-5117の前臨床評価 (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田 龍一
  • 学会等名: 第32回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: 松本
  • 年月日: 2013-11-09
• [学会発表] Binding characterization of a novel PET tracer [^<18>F]THK-5117 in Alzheimer's disease brain (2013)
  • 著者名/発表者名: Ryuichi Harada
  • 学会等名: 第32回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2013-07-15
• [学会発表] タウイメージング用トレーサー[^<18>F]THK-5117の結合性評価 (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田 龍一
  • 学会等名: 第8回日本分子イメージング学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-05-30
• [学会発表] Preclinical evaluation of novel ^<18>F-labeled arylquinoline deriva tives for in vivo imaging of tau pathology in Alzheimer's disease (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田龍一
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2013-03-22
• [学会発表] Binding of the novel PET tracer [18F]THK-5117 Reflects the Amount of Tau in Alzheimer's Disease Brain (2013)
  • 著者名/発表者名: Ryuichi Harada
  • 学会等名: AD/PD 2013
  • 発表場所: Florence, Italy
  • 年月日: 2013-03-08
• [学会発表] 18F標識プロリンと無細胞蛋白質合成試薬を用いた18F標識Interleukin-8の合成と結合評価 (2012)
  • 著者名/発表者名: 原田龍一
  • 学会等名: 第52回日本核医学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-10-11
• [学会発表] Wavelength-dependent selective detection of tau pathology in Alzheimer's disease using a novel fluorescence probe THK-1188 (2012)
  • 著者名/発表者名: Ryuichi Harada
  • 学会等名: AAIC2012
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2012-07-18
• [学会発表] アルツハイマー病病理像を生体画像化するための光イメージングプローブの開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 原田龍一
  • 学会等名: 第7回日本分子イメージング学会学術集会
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 2012-05-24