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大脳皮質の時期特異的な神経細胞分化におけるDmrtファミリー遺伝子の機能解析

研究課題

研究課題/領域番号 12J08000
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
研究分野 発生生物学
研究機関東北大学

研究代表者

吉川 貴子  東北大学, 大学院医学系研究科, 特別研究員(PD)

研究期間 (年度) 2012 – 2013
研究課題ステータス 完了 (2013年度)
配分額 *注記
1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
2013年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2012年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
キーワードDmrt / 大脳皮質 / カハールレチウス細胞
研究概要

哺乳類の大脳皮質は神経細胞の構築から6層構造を呈し、各層には異なった投射パターンや遺伝子発現を持つ興奮性ニューロンが配置されるが、どの層のニューロンになるかという細胞運命の決定は、それぞれのニューロンが産生された時期に依存する。Dmrtファミリーは、特に初期の神経細胞に分化する運命の神経幹細胞に発現が強いことから、大脳皮質神経細胞の時期特異的な分化に関与していると考えられ、それによって大脳皮質の層構造形成や皮質ニューロンの多様性分化にも影響を与えている可能性がある。そこで、大脳皮質においてもっとも早く分化する神経細胞であるカハール・レチウス細胞について詳細に検討した。Dmrta1は大脳皮質原基において、カハール・レチウス細胞を生み出す領域に発現し、Dmrta1ノックアウト(KO)マウスにおいてReelin陽性カハール・レチウス細胞が野生型胚と比較して減少していることを明らかにした。Dmrta1の下流遺伝子を探索するために、野生型およびDmrta1KOマウスのE10.5日胚の終脳を用いてマイクロアレイ解析を行ったところ(n=2)、大脳皮質に発現が認められるdiaphanous homolog 3 (Diap3)、ribonuclease H2 subunit B (Rnaseh2b)、solute carrier family 9 member 3 regulator1 (Slc9a3r1)、cyclin-dependent kinase inhibitor 1C (Cdkn1c ; p57^<KIP2>)の発現量がDmrta1 KOマウスにおいて減少していた。さらにDmrt3がDmrta1と重複して大脳皮質に発現が観察されることから(Kikkawa et al.,2013)、Dmrta1とDmrt3の機能重複によってDmrta1 KO胚において脳発生の異常が明瞭でない可能性がある。そこで理化学研究所発生・再生科学総合センターの松崎文雄グループリーダーとの共同研究により、Dmrt3 KOマウスにおいてもReelin陽性カハール・レチウス細胞の減少が認められるという結果を得た。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

Pax6の下流遺伝子として同定したDmrta1がラット大脳皮質の興奮性神経細胞分化に関与する結果について論文発表することができた(Kikkawa et al., 2013)。Dmrta1 KOマウスを用いたマイクロアレイ解析によって、Dmrta1に制御を受ける可能性のある遺伝子群を同定することができた。さらに、Dmrt3 KOマウスにおける大脳皮質のカハール・レチウス細胞の解析も進んでおり、当初の計画以上に進展している。

今後の研究の推進方策

Dmrta1が大脳皮質神経細胞の時期特異的な分化に関与していると考えられるが、Dmrt3がDmrta1と重複して大脳皮質に発現が見られることから、Dmrta1とDmrt3の機能が重複している可能性がある。実際にReelin陽性カハール・レチウス細胞がDmrta1でおよびDmrt3のシングルKOマウスにおいて減少が認められたことから、Dmrta1およびDrnrt3のダブルKOマウスにおいてはさらに重篤な表現型が観察される可能性が考えられる。現在Dmrta1およびDmrt3のダブルKOマウスを作製中であり、大脳皮質の神経分化ににおけるDmrtファミリー遺伝子の機能について、さらなる解析を行う予定である。

報告書

(2件)
  • 2013 実績報告書
  • 2012 実績報告書
  • 研究成果

    (13件)

すべて 2014 2013 2012

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (9件) (うち招待講演 2件) 図書 (2件)

  • [雑誌論文] Dmrtal regulates proneural gene expression downstream of Pax6 in the mammalian telencephalon2013

    • 著者名/発表者名
      Takako Kikkawa, Takeshi Obayashi, Masanori Takahashi, Urara Fukuzaki-Dohi, Keiko Numayama-Tsuruta, and Noriko Osumi
    • 雑誌名

      Genes to Cells

      巻: 18(8) 号: 8 ページ: 636-649

    • DOI

      10.1111/gtc.12061

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Reduced proliferation and excess astrogenesis of Pax6 heterozygous neural stem/progenitor cells.2012

    • 著者名/発表者名
      Nobuyuki Sakayori, Takako Kikkawa, and Noriko Osumi
    • 雑誌名

      Neuroscience Research

      巻: 74(2) 号: 2 ページ: 116-121

    • DOI

      10.1016/j.neures.2012.08.004

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Dmrt遺伝子群は大脳皮質発生過程における初期神経細胞分化を制御する2014

    • 著者名/発表者名
      吉川貴子、勝山裕、大隅典子
    • 学会等名
      第3回 東北脳科学ウィンタースクール
    • 発表場所
      鳴子湯乃里 幸雲閣(宮城県鳴子町)
    • 年月日
      2014-02-15
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Dmrt family genes regulate embryonic cortical neurogenesis in Pax6-dependent and -inde pendent manners2013

    • 著者名/発表者名
      Takako Kikkawa, Yu Kastuyama, and Noriko Osumi
    • 学会等名
      第36回 日本分子生物学会
    • 発表場所
      神戸ポートアイランド(兵庫県神戸市)
    • 年月日
      2013-12-03
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Dmrt family genes regulate embryonic cortical neurogenesis in Pax6-dependent and -independent manners2013

    • 著者名/発表者名
      Takako Kikkawa, Yu Kastuyama, and Noriko Osumi
    • 学会等名
      Neurogenesis 2013
    • 発表場所
      松島大観荘(宮城県松島町)
    • 年月日
      2013-10-17
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Dmrtファミリー遺伝子は大脳皮質発生過程における初期ニューロン分化を制御する2013

    • 著者名/発表者名
      吉川貴子、高橋将文、勝山裕、大隅典子
    • 学会等名
      第84回 日本動物学会
    • 発表場所
      岡山大学(岡山県岡山市)
    • 年月日
      2013-09-26
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] The doublesex homolog Dmrtal regulates the production of early-born neurons in the mammalian cortex2013

    • 著者名/発表者名
      Takako Kikkawa, Yu Kastuyama, Masanori Takahashi and Noriko Osumi
    • 学会等名
      第36回 日本神経科学大会
    • 発表場所
      国立京都国際会館(京都府京都市)
    • 年月日
      2013-06-22
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] The doublesex homolog Dmrtal regulates the production of early-born neurons in the mammalian cerebral cortex2013

    • 著者名/発表者名
      Takako Kikkawa, Masanori Takahashi, Yu Kastuyama and Noriko Osumi
    • 学会等名
      Neuro 2013 Satellite Symposium Molecular, Cellular Mec hanisms of Brain Development, Evolution
    • 発表場所
      京都府立医科大学(京都府京都市)
    • 年月日
      2013-06-19
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 大脳皮質発生過程におけるDmrtalの機能解析2013

    • 著者名/発表者名
      吉川貴子
    • 学会等名
      第6回神経発生討論会
    • 発表場所
      埼玉
    • 年月日
      2013-03-14
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] Dmrtal, as a downstream gene of Pax6, regulates Neurogenin2 expression in the mammalian cortex2013

    • 著者名/発表者名
      Takako Kikkawa, Yu Kastuyama, Masanori Takahashi and Noriko Osumi
    • 学会等名
      第2回東北脳科学ウィンタースクール
    • 発表場所
      仙台
    • 年月日
      2013-02-23
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] Dmrtal, as a downstream gene of Pax6, regulates Neurogenin2 expression in the mammalian cortex2012

    • 著者名/発表者名
      Takako Kikkawa, Yu Kastuyama, Masanori Takahashi and Noriko Osumi
    • 学会等名
      第35回 日本神経科学大会
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      2012-09-19
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [図書] Cortical development : Neural Diversity and Neocortical Organization2013

    • 著者名/発表者名
      Noriko Osumi, Takako Kikkawa
    • 総ページ数
      512
    • 出版者
      The Role of the Transcription Factor Pax6 in Brain Development and Evolution : Evidence and Hypothesis
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [図書] イラストで徹底理解する シグナル伝達キーワード辞典2012

    • 著者名/発表者名
      吉川貴子、大隅典子
    • 出版者
      羊土社
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書

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公開日: 2013-04-25   更新日: 2024-03-26  

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