ＳＮＸ２７によるＡＢＣＡ１の機能制御を介した抗動脈硬化作用の検討

• 研究課題/領域番号: 12J10600
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 直井 壮太朗 東京大学, 薬学系研究科, 特別研究員(DC1)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 2,700千円 (直接経費: 2,700千円); 2014年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2013年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2012年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
• キーワード: トランスポーター / ABCA1 / SNX27 / PFIC / 臨床試験 / トランスレーショナルリサーチ / 適応外使用 / 遺伝子変異 / POC / MRP4 / HDL / コレステロール / 翻訳後制御 / 内在化 / PDZドメイン

研究実績の概要

Sorting nexin (SNX) 27によるATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1)の発現量制御をin vivoで実証するため、肝臓特異的SNX27ノックアウトマウスの作出に成功して解析を行ったが、その結果はin vitroとの乖離が見られ、これは細胞内局在の違いで説明できることを示唆する結果を得ている。
進行性家族性肝内胆汁うっ滞症１型(PFIC1; Progressive familial intrahepatic cholestasis type 1)は、ATP8B1の遺伝子変異が原因となる希少難治性肝疾患である。当研究室では、PFIC1の新規治療候補薬としてフェニルブチレートを見出しており、今年度は、PFIC1に対するフェニルブチレートの有効性、安全性を検証すべく、PFIC1症例を対象とした探索的臨床研究を実施した。本研究への参加を希望するPFIC1患者のゲノムを解析し、遺伝子変異部位を同定するとともに、当該変異を導入したATP8B1を構築しのin vitro解析を行うことにより、本研究に適切な患者を選別した。本研究内容に関しては、臨床所見と合わせて論文化した。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Intractable itch relieved by 4-phenylbutyrate therapy in patients with progressive familial intrahepatic cholestasis type 1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Y, Hayashi H, Naoi S, Kondou H, Bessho K, Igarashi K, Hanada K, Nakao K, Kimura T, Konishi A, Nagasaka H, Miyoshi Y, Ozono K, Kusuhara H
  • 雑誌名: Orphanet J Rare Dis. 巻: 9 号: 1 ページ: 89-89
  • DOI: 10.1186/1750-1172-9-89
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Improved Liver Function and Relieved Pruritus after 4-Phenylbutyrate Therapy in a Patient with Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis Type 2. (2014)
  • 著者名/発表者名: Naoi S, Hayashi H, Inoue T, Tanikawa K, Igarashi K, Nagasaka H, Kage M, Takikawa H, Sugiyama Y, Inui A, Nagai T, Kusuhara H.
  • 雑誌名: Journal of Pediatrics 巻: 164 号: 5 ページ: 1219-1227
  • DOI: 10.1016/j.jpeds.2013.12.032
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic regulation of organic anion transporting polypeptide 1B3 in cancer cell lines. (2013)
  • 著者名/発表者名: Imai S, Kikuchi R, Tsuruya Y, Naoi S, Nishida S, Kusuhara H, Sugiyama Y.
  • 雑誌名: Pharmaceutical Research 巻: 30 号: 11 ページ: 2880-2890
  • DOI: 10.1007/s11095-013-1117-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sorting nexin 27 interacts with multidrug resistance-associated protein 4(MRP4) and mediates internalization of MRP4 (2012)
  • 著者名/発表者名: Hayashi H, Naoi S, Nakagawa T, Nishikawa T, Fukuda H, Imajoh-OhmiS, Kondo A, Kubo K, Yabuki T, HattoriA, Hirouchi M, Sugiyama Y
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 巻: 287 号: 18 ページ: 15054-65
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.337931
  • 査読あり
• [学会発表] 4-phenylbutyrate therapy improved liver function in two patients with mutation in ABCB11 (2014)
  • 著者名/発表者名: Sotaro Naoi
  • 学会等名: Falk Symposium194
  • 発表場所: Freiburg, Germany
  • 年月日: 2014-10-08 – 2014-10-11
• [学会発表] Improved Liver Function and Relieved Pruritus after 4-Phenylbutyrate Therapy in a Patient with Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis Type 2 (2014)
  • 著者名/発表者名: Sotaro Naoi
  • 学会等名: GPEN 2014
  • 発表場所: Helsinki, Finland
  • 年月日: 2014-08-27 – 2014-08-30
• [学会発表] PFIC2症例に対する4-phenylbutyrateの治療効果の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 直井 壮太朗、林 久允、井上 建、谷川 健、五十嵐 浩二、長坂 博範、鹿毛 政義、滝川 一、杉山 雄一、乾 あやの、永井 敏郎、楠原 洋之
  • 学会等名: 第35回胆汁酸研究会
  • 発表場所: 北海道医療大学札幌サテライトキャンパス、札幌
  • 年月日: 2013-10-19
• [学会発表] Investigation of therapeutic possibility of PFIC2 patients by 4-phenylbutyrate (2013)
  • 著者名/発表者名: Sotaro Naoi, Hisamitsu Hayashi, Takeshi Inoue, Ken Tanigawa, Hironori Nagasaka, Masayoshi Kage, Hajime Takikawa, Yuichi Sugiyama, Ayano Inui, Toshiro Nagai, Hiroyuki Kusuhara
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第28回年会
  • 発表場所: 船堀タワーホール、東京
  • 年月日: 2013-10-11
• [学会発表] In vitro studies to examine therapeutic possibility of PFIC2 patients by 4-phenylbutyrate (2013)
  • 著者名/発表者名: Sotaro Naoi, Hisamitsu Hayashi, Takeshi Inoue, Ken Tanigawa, Hironori Nagasaka, Masayoshi Kage, Hajime Takikawa, Yuichi Sugiyama, Ayano Inui, Toshiro Nagai, Hiroyuki Kusuhara
  • 学会等名: 54th International Conference on the Bioscience of Lipids : Linking Transcription to Physiology in Lipidomics
  • 発表場所: Centro Italiano Congressi Bari, Italy