内在性レトロエレメントと疾病との関わりの解明

• 研究課題/領域番号: 12J10677
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: ゲノム医科学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 土井 昭宏 筑波大学, 人間総合科学研究科, 特別研究員(DC1)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 2,700千円 (直接経費: 2,700千円); 2014年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2013年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2012年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
• キーワード: ヒト免疫不全ウイルス / HIV関連神経認知障害 / viral protein R / 内在性レトロエレメント / 自然免疫 / 逆転写酵素阻害剤 / 内在性レトロエレメントLINE-1 / Vpr

研究実績の概要

近年のエイズ治療薬の開発によってヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染者の生命予後は著しく改善した。しかし、HIV関連神経認知障害(HAND)が臨床上の問題となりつつあり、その原因として、中枢神経系に感染したウイルスから産生されるviral protein R (Vpr)の関与が示唆されている。私が所属する研究室の解析から、Vprは内在性レトロエレメントであるlong interspersed element-1（LINE-1; L1）の転移(L1-RTP)を誘導することが示唆されている。このような背景の中で私はまず、リコンビナントVpr（rVpr）をマウス腹腔内に投与することで、中枢神経系組織でL1-RTPが誘導されることを明らかにした。そして、rVprを連続投与すると記憶想起障害が誘発され、この現象が逆転写酵素阻害剤であるスタブジン（d4T）の同時投与により抑制された。
近年、HIVを感染させたマクロファージ様細胞からI型インターフェロン(IFN)が産生され、STAT-1のリン酸化を介して神経細胞死が誘導されることが報告された。そこで、マクロファージ様細胞にrVprを添加したところ、IFNの産生およびSTAT-1のリン酸化がd4T依存的に誘導されることが明らかになった。神経細胞死の誘導因子であるグルタミン酸を産生する、グルタミナーゼCの発現およびグルタミン酸濃度に関しても、rVprによってd4T依存的に上昇することを今回明らかにした。さらに、逆転写DNA産物のセンサーとして知られているcGASおよびSTINGを欠損した細胞クローンを用いた解析の結果、これらの遺伝子がrVprによるIFNシグナル経路に関与することが明らかになった。本研究結果から、L1の中間産物をcGAS-STINGが認識し、IFNシグナル経路を誘発することにより、中枢神経系異常が惹起されることが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Retrotransposition of long interspersed element-1 by viral protein R of human immunodeficiency virus type-1 (2013)
  • 著者名/発表者名: Kenta Iijima, Noriyuki Okudaira, Masato Tamura, Akihiro Doi, Yoshikazu Saito, Mari Shimura, Motohito Goto, Akihiro Matsunaga, Yuki Kawamura, Takeshi Otsubo, Taeko Dohi, Shigeki Hoshino, Shigeyuki Kano, Shotaro Hagiwara, Junko Tanuma, Hiroyuki Gatanaga, Masanori Baba, Taku Iguchi, Motoko Yanagita, Shin-ichi Oka Tadashi Okamura and Yukihito Ishizaka
  • 雑誌名: Retrovirology 巻: 10 号: 1 ページ: 83-83
  • DOI: 10.1186/1742-4690-10-83
  • 査読あり